Фаза 1 исследования повышения и расширения дозы TROP2 CAR-инженерных IL-15-трансдуцированных NK-клеток пуповинной крови в сочетании с цетуксимабом у пациентов с колоректальным раком (КРР) с минимальной остаточной болезнью (МОБ)

Критерии включения:

1. Участники должны быть не моложе 18 лет.
2. Участники должны быть готовы и иметь возможность дать информированное согласие.
3. Желание и возможность соблюдать инструкции и требования клинических исследований. Лица, не способные на основании разумного медицинского заключения понять и оценить характер и последствия участия в этом исследовании, не будут иметь права на участие.
4. Как в группах повышения дозы, так и в когортах расширения дозы у участников должен быть подтвержден колоректальный рак (КРР) с МРЗ после полной резекции заболевания с последующим адъювантным лечением по стандарту. MRD определяется как отсутствие признаков радиологического заболевания (включая пациентов с неопределяемым поражением с максимальным диаметром <1 см или с короткой осью <1 см для лимфатических узлов) и наличием циркулирующей ктДНК в кровотоке.
5. Участники должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Приложение 3).
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.

7. Пациентка женского пола имеет право на участие, если применимо хотя бы одно из следующих условий:

   • Не женщина детородного потенциала (WOCBP), как определено в Приложении 4 ИЛИ
   • WOCBP, который согласен следовать рекомендациям по контрацепции, указанным в Приложении 4, в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после инфузии клеток TROP2-CAR-NK.
8. Женщины-участницы, которые забеременели или подозревают беременность, должны немедленно сообщить об этом своему врачу. Участницы женского пола, забеременевшие, будут исключены из исследования.
9. Участники мужского пола должны согласиться следовать рекомендациям по контрацепции, указанным в Приложении 4, в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после инфузии клеток TROP2-CAR-NK. Участники мужского пола, которые стали отцом ребенка или подозревают, что они стали отцом ребенка, должны немедленно уведомить об этом своего врача.
10. У WOCBP должен быть отрицательный результат теста на беременность в моче в течение 72 часов до начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Если у WOCBP есть тест на беременность в моче, отрицательный результат которого не может быть подтвержден, потребуется тест на беременность в сыворотке крови (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]).

11. Участники должны иметь адекватную функцию органов, как определено ниже (Таблица 1), в течение 10 дней до начала лимфодеплетирующей химиотерапии:

    Таблица 1. Адекватные функции органов Лабораторные показатели Тест системной функции Лабораторные показатели Гематологические АНК = ≥1500/ƒКЛ Тромбоциты = ≥100 000/ƒКЛ Гемоглобин = ≥9,0 г/дЛа Почечный CrCl по формуле Кокрофта-Голта = ≥45 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина >1,5 x ВГНb Общий билирубин в печени = ≤1,5 ​​x ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для пациентов с уровнями общего билирубина >1,5 x ВГН АСТ и АЛТ = ≤2,5 x ВГН (≤5 x ВГН для пациентов с резецированными метастазами в печени в анамнезе) Коагуляционное ПВ/МНО АЧТ = ≤1,5 ​​x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона

12. Фракция выброса левого желудочка >50%. Следует отметить, что пациентам с факторами риска и/или с ФВЛЖ <55% может потребоваться дополнительное тестирование в соответствии с институциональными рекомендациями и/или рекомендациями по ИП.
13. Адекватный дыхательный резерв определяется как одышка 0 или 1 степени и насыщение кислородом >92% в воздухе помещения.
14. Готов пройти обязательный сбор крови и биопсию в соответствии с требованиями исследования.
15. Готов оставаться в пределах 2 часов езды (приблизительно в радиусе 100 миль) от места исследования в течение первых 4 недель после инфузии клеток TROP2-NK.

Критерий исключения:

1. Участники с известным активным заболеванием по RECIST v1.1.
2. Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 6 месяцев после инфузии клеток TROP2-CAR-NK.
3. Получал системную противоопухолевую терапию в течение 2 недель или 3 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, до начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Для пациентов, получающих моноклональные антитела, до начала лимфодеплементирующей химиотерапии должно пройти не менее 3 недель. Участники, перешедшие на последующую фазу следственного исследования, могут участвовать в нем в течение 3 недель после приема последней дозы предыдущего исследуемого препарата.
4. Участники должны были вылечиться от всех НЯ, вызванных предыдущим лечением, до . Уровень 1 или базовый уровень. Участники с нейропатией, алопецией или другими нерелевантными НЯ ≤ 2 степени могут быть признаны подходящими по усмотрению главного исследователя (ИП). Если участникам была проведена серьезная операция, они должны были адекватно восстановиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
5. Ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала лимфодеплементирующей химиотерапии. Участники должны были выздороветь от всех связанных с радиацией токсичностей, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита или колита.
6. Получил живую вакцину в течение 6 недель до инфузии TROP2-CAR-NK и в течение как минимум 24 месяцев после инфузии. Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующие вакцины: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай (ветряная оспа), желтая лихорадка, бешенство, Bacillus Calmette. Герен и тифозная вакцина. Инъекционные вакцины против сезонного гриппа и COVID-19, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMistR) представляют собой живые аттенуированные вакцины и не допускаются.
7. Предыдущая терапия генетически модифицированными Т- или NK-клетками.
8. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг суточного эквивалента преднизолона).
9. В анамнезе имеется второе злокачественное новообразование, за исключением случаев, когда потенциально излечивающее лечение было завершено без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет. Требование времени не распространяется на пациентов, перенесших успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ.
10. Активное аутоиммунное заболевание, потребовавшее системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Разрешена заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.).
11. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) в анамнезе, потребовавшее приема стероидов или имеющий текущий пневмонит/ИЗЛ.
12. Активная инфекция, требующая системной терапии.
13. Известная инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Известная активная или хроническая инфекция вируса гепатита В или гепатита С.
15. Известная история активного туберкулеза (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Анамнез или текущие данные о любом состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования или не отвечают интересам участников. мнение лечащего исследователя.
17. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований исследования.
18. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
19. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев до начала лимфодеплетирующей химиотерапии, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. ПРИМЕЧАНИЕ. Аритмия, контролируемая с медицинской точки зрения, будет разрешена, если она соответствует критериям Приложения X.
20. Удлинение скорректированного интервала QT по формуле Фридериции до >480 миллисекунд, если это не подтверждено после кардиологического обследования.
21. Участник с кровотечением или тромботическими расстройствами или с риском тяжелого кровотечения. К участию допускаются участники с известным тромбозом глубоких вен/легочной эмболией, которые получают соответствующее антикоагулянтное лечение.