Fase 1 dosisescalatie- en uitbreidingsstudie van TROP2 CAR-engineered IL-15-getransduceerde uit navelstrengbloed afgeleide NK-cellen in combinatie met Cetuximab bij patiënten met colorectale kanker (CRC) met minimale restziekte (MRD)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten 18 jaar of ouder zijn.
2. Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven.
3. Bereid en in staat om te voldoen aan de instructies en vereisten van klinische onderzoeken. Individuen die op basis van redelijk medisch oordeel niet in staat zijn de aard en gevolgen van deelname aan dit onderzoek te begrijpen en te waarderen, komen niet in aanmerking voor deelname.
4. In zowel de dosisescalatie- als de dosisexpansiecohorten moeten de deelnemers colorectale kanker (CRC) met MRD hebben gedocumenteerd na volledige resectie van de ziekte, gevolgd door adjuvante behandeling volgens de standaardzorg. MRD wordt gedefinieerd als GEEN bewijs van radiologische ziekte (inclusief patiënten met een ondefinieerbare laesie met een maximale diameter <1 cm of met een korte as <1 cm voor de lymfeklieren) en de aanwezigheid van circulerend ctDNA in de bloedbaan.
5. Deelnemers moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 of 1 hebben (bijlage 3).
6. Levensverwachting > 3 maanden.

7. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   • Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 4 OF
   • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen in bijlage 4 te volgen tijdens de behandelperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden na TROP2-CAR-NK-celinfusie.
8. Vrouwelijke deelnemers die zwanger worden of een zwangerschap vermoeden, moeten hun arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Vrouwelijke deelnemers die zwanger worden, worden van de studie gehaald.
9. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen de anticonceptierichtlijnen in bijlage 4 te volgen tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden na TROP2-CAR-NK-celinfusie. Mannelijke deelnemers die een kind verwekken of vermoeden dat zij een kind verwekt hebben, moeten hun arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
10. WOCBP moet binnen 72 uur vóór aanvang van de lymfodendepleterende chemotherapie een negatieve urinezwangerschapstest ondergaan. Als een WOCBP een urinezwangerschapstest heeft waarvan niet kan worden bevestigd dat deze negatief is, is een serumzwangerschapstest (bèta-humaan choriongonadotrofine [â-hCG]) vereist.

11. Deelnemers moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de lymfodendepleterende chemotherapie beschikken over een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd (Tabel 1):

    Tafel 1. Adequate orgaanfunctie Laboratoriumwaarden Systemische functietest Laboratoriumwaarde Hematologische ANC = ≥1500/ƒÊL Bloedplaatjes = ≥100.000/ƒÊL Hemoglobine = ≥9,0 g/dLa Renale CrCl volgens Cockcroft-Gault-formule = ≥45 ml/min voor patiënten met creatinine >1,5 x ULNb Hepatisch Totaal bilirubine = ≤1,5 ​​x ULN OF direct bilirubine ≤ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN AST en ALT = ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN voor patiënten met een voorgeschiedenis van gereseceerde levermetastasen) Coagulatie-PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik ligt

12. Linkerventrikel-ejectiefractie >50%. Houd er rekening mee dat bij patiënten met risicofactoren en/of met een LVEF <55% aanvullende tests mogelijk moeten worden uitgevoerd volgens de institutionele richtlijnen en/of PI-richtlijnen.
13. Adequate ademhalingsreserve gedefinieerd als kortademigheid graad 0 of 1 en verzadigde zuurstof >92% in de kamerlucht.
14. Bereid om verplichte bloedafnames en biopsieën te ondergaan zoals vereist door het onderzoek.
15. Bereid om binnen een straal van 2 uur (een straal van ongeveer 160 km) van de onderzoekslocatie te blijven gedurende de eerste 4 weken na de TROP2-NK-celinfusie.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers met bekende actieve ziekte volgens RECIST v1.1.
2. Zwanger, borstvoeding gevend of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na TROP2-CAR-NK-celinfusie.
3. Heeft een systemische antikankertherapie gekregen binnen 2 weken of 3 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee korter is, voorafgaand aan de start van lymfodepleterende chemotherapie. Bij patiënten die met monoklonale antilichamen worden behandeld, moeten er ten minste 3 weken zijn verstreken vóór aanvang van de chemotherapie die lymfocytendepletie veroorzaakt. Deelnemers die in de vervolgfase van een onderzoeksstudie zijn gekomen, mogen deelnemen zolang dit 3 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is.
4. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën. Graad 1 of basislijn. Deelnemers met neuropathie, alopecia of andere niet-relevante bijwerkingen ≤ graad 2 kunnen naar goeddunken van de hoofdonderzoeker (PI) in aanmerking komen. Als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voorafgaand aan de start van de lymfodendepleterende chemotherapie voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie.
5. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de lymfodendepleterende chemotherapie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis of colitis hebben gehad.
6. Heeft binnen 6 weken vóór de TROP2-CAR-NK-infusie en gedurende ten minste 24 maanden na de infusie een levend vaccin ontvangen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette. Guerin en tyfusvaccin. Seizoensgriep- en COVID-19-vaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; Intranasale griepvaccins (bijv. FluMistR) zijn echter levende, verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
7. Voorafgaande genetisch gemodificeerde T- of NK-celtherapie.
8. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een chronische systemische behandeling met steroïden (in doses hoger dan 10 mg prednison-equivalent per dag).
9. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling is afgerond zonder aanwijzingen voor maligniteit gedurende 2 jaar. De tijdseis geldt niet voor patiënten die een succesvolle definitieve resectie van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers hebben ondergaan.
10. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar een systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.
11. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis/ILD heeft.
12. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
13. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
14. Bekende actieve of chronische hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie.
15. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Geschiedenis of huidig ​​bewijs van enige aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de deelnemers zou zijn om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
17. Bekende psychiatrische stoornissen of middelenmisbruikstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
18. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.
19. Klinisch significante hart- en vaatziekten binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van lymfodendepleterende chemotherapie, waaronder congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, instabiele angina, myocardinfarct, cerebrovasculaire voorvallen of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. OPMERKING: medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan ​​als aan de criteria van bijlage X wordt voldaan.
20. Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval met behulp van de formule van Fridericia tot >480 milliseconden, tenzij dit wordt verholpen na cardiologische evaluatie.
21. Deelnemer met bloedingen of trombotische aandoeningen of die risico lopen op een ernstige bloeding. Deelnemers met bekende diepe veneuze trombose/longembolie die een geschikte antistollingsbehandeling ondergaan, komen in aanmerking.