Étude de phase 1 sur l'augmentation et l'expansion de la dose de cellules NK dérivées de l'IL-15 transduites par TROP2 CAR Engineered dérivées du sang de cordon en association avec le cétuximab chez un patient atteint d'un cancer colorectal (CRC) avec une maladie résiduelle minimale (MRD)

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent être âgés de 18 ans ou plus.
2. Les participants doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé.
3. Disposé et capable de se conformer aux instructions et aux exigences des essais cliniques. Les personnes n'ayant pas la capacité, sur la base d'un jugement médical raisonnable, de comprendre et d'apprécier la nature et les conséquences de la participation à cette étude ne seront pas éligibles pour participer.
4. Dans les cohortes d'augmentation et d'expansion de dose, les participants doivent avoir un cancer colorectal (CCR) documenté avec MRD après une résection complète de la maladie suivie d'un traitement adjuvant standard. La MRD est définie comme AUCUNE preuve de maladie radiologique (y compris les patients présentant une lésion indéfinissable d'un diamètre maximum <1 cm ou avec un axe court <1 cm pour les ganglions lymphatiques) et la présence d'ADNc circulant dans la circulation sanguine.
5. Les participants doivent avoir un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Annexe 3).
6. Espérance de vie > 3 mois.

7. Une patiente est éligible à participer si au moins une des conditions suivantes s’applique :

   • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 4 OU
   • Un WOCBP qui s'engage à suivre les directives contraceptives de l'annexe 4 pendant la période de traitement à l'étude et pendant 6 mois après la perfusion de cellules TROP2-CAR-NK.
8. Les participantes qui tombent enceintes ou soupçonnent une grossesse doivent immédiatement en informer leur médecin. Les participantes qui tombent enceintes seront retirées de l'étude.
9. Les participants masculins doivent accepter de suivre les directives contraceptives de l'annexe 4 pendant la période de traitement à l'étude et pendant 6 mois après la perfusion de cellules TROP2-CAR-NK. Les participants masculins qui sont père d'un enfant ou qui soupçonnent qu'ils ont engendré un enfant doivent en informer immédiatement leur médecin.
10. WOCBP doit subir un test de grossesse urinaire négatif dans les 72 heures précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Si un WOCBP a un test de grossesse urinaire qui ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [â-hCG]) sera nécessaire.

11. Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous (Tableau 1) dans les 10 jours précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive :

    Tableau 1. Fonction adéquate des organes Valeurs de laboratoire Test de fonction systémique Valeur de laboratoire Hématologique NAN = ≥1 500/ƒÊL Plaquettes = ≥100 000/ƒÊL Hémoglobine = ≥9,0 g/dLa ClCr rénale par formule Cockcroft-Gault = ≥45 mL/min pour les patients avec une créatinine >1,5 x LSNb Bilirubine totale hépatique = ≤1,5 ​​x LSN OU bilirubine directe ≤LSN pour les patients avec des taux de bilirubine totale >1,5 x LSN AST et ALT = ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN pour les patients ayant des antécédents de métastases hépatiques réséquées) Coagulation PT/INR aPT = ≤1,5 ​​x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique

12. Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 50 %. Il convient de noter que les patients présentant des facteurs de risque et/ou avec une FEVG < 55 % doivent subir des tests supplémentaires conformément aux directives institutionnelles et/ou aux directives des IP.
13. Réserve respiratoire adéquate définie comme une dyspnée de grade 0 ou 1 et une saturation en oxygène > 92 % dans l'air ambiant.
14. Disposé à subir des prélèvements sanguins et des biopsies obligatoires comme l'exige l'étude.
15. Disposé à rester dans un rayon de 2 heures de route (environ 100 milles) du site d'étude pendant les 4 premières semaines après la perfusion de cellules TROP2-NK.

Critère d'exclusion:

1. Participants atteints d'une maladie active connue par RECIST v1.1.
2. Enceinte, allaitante ou s'attendant à concevoir pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 6 mois après la perfusion de cellules TROP2-CAR-NK.
3. A reçu un traitement anticancéreux systémique dans les 2 semaines ou 3 demi-vies, selon la période la plus courte, avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Pour les patients traités par anticorps monoclonaux, au moins 3 semaines doivent s'être écoulées avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer à condition que 3 semaines se soient écoulées après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
4. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus aux thérapies antérieures. Grade 1 ou référence. Les participants présentant une neuropathie, une alopécie ou d'autres EI non pertinents ≤ Grade 2 peuvent être jugés éligibles à la discrétion du chercheur principal (PI). Si un participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit s'être correctement remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
5. A reçu une radiothérapie préalable dans les 2 semaines suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie ou de colite radiologique.
6. A reçu un vaccin vivant dans les 6 semaines précédant la perfusion de TROP2-CAR-NK et pendant au moins 24 mois après la perfusion. Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, Bacillus Calmette. Guérin et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins injectables contre la grippe saisonnière et la COVID-19 sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple FluMistR) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
7. Thérapie préalable par cellules T ou NK génétiquement modifiées.
8. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à des doses dépassant 10 mg par jour d'équivalent prednisone).
9. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne, sauf si un traitement potentiellement curatif a été complété sans signe de malignité depuis 2 ans. Le délai requis ne s'applique pas aux patients ayant subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.
10. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) est autorisé.
11. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) nécessitant des stéroïdes ou ayant actuellement une pneumopathie/MPI.
12. Infection active nécessitant un traitement systémique.
13. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).
14. Infection connue par le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, active ou chronique.
15. Antécédents connus de tuberculose active (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt des participants à participer à l'étude. avis de l’investigateur traitant.
17. Troubles psychiatriques ou toxicomanes connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences de l'étude.
18. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
19. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois précédant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, l'angor instable, l'infarctus du myocarde, l'événement cérébrovasculaire ou l'arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. REMARQUE : une arythmie médicalement contrôlée serait autorisée si elle répond aux critères de l'annexe X.
20. Prolongation de l'intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia jusqu'à > 480 millisecondes, à moins qu'elle ne soit effacée après une évaluation cardiologique.
21. Participant présentant des troubles hémorragiques ou thrombotiques ou à risque d'hémorragie grave. Les participants présentant une thrombose veineuse profonde/embolie pulmonaire connue et qui suivent un traitement anticoagulant approprié sont éligibles.