Estudio de fase 1 de aumento y expansión de dosis de células NK derivadas de sangre del cordón umbilical transducidas con IL-15 diseñadas con TROP2 CAR en combinación con cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) con enfermedad residual mínima (ERM)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener 18 años o más.
2. Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado.
3. Dispuesto y capaz de cumplir con las instrucciones y requisitos de los ensayos clínicos. Las personas que carezcan de la capacidad, según un criterio médico razonable, de comprender y apreciar la naturaleza y las consecuencias de la participación en este estudio no serán elegibles para participar.
4. Tanto en las cohortes de aumento de dosis como de expansión de dosis, los participantes deben tener cáncer colorrectal (CCR) documentado con ERM después de una resección completa de la enfermedad seguida de un tratamiento adyuvante de atención estándar. La ERM se define como NO hay evidencia de enfermedad radiológica (incluidos pacientes con lesión indefinible con un diámetro máximo <1 cm o con un eje corto <1 cm para los ganglios linfáticos) y la presencia de ctDNA circulante en el torrente sanguíneo.
5. Los participantes deben tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 3).
6. Esperanza de vida > 3 meses.

7. Una paciente es elegible para participar si se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) según se define en el Apéndice 4 O
   • Un WOCBP que acepta seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 4 durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la infusión de células TROP2-CAR-NK.
8. Las participantes femeninas que queden embarazadas o sospechen de un embarazo deben notificarlo inmediatamente a su médico. Las mujeres participantes que queden embarazadas serán retiradas del estudio.
9. Los participantes masculinos deben aceptar seguir las pautas anticonceptivas del Apéndice 4 durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la infusión de células TROP2-CAR-NK. Los participantes masculinos que sean padres de un hijo o sospechen que han sido padres de un hijo deben notificarlo inmediatamente a su médico.
10. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Si un WOCBP tiene una prueba de embarazo en orina que no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [â-hCG]).

11. Los participantes deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación (Tabla 1) dentro de los 10 días anteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora:

    Tabla 1. Función adecuada de órganos Valores de laboratorio Prueba de función sistémica Valor de laboratorio RAN hematológico = ≥1500/ƒÊL Plaquetas = ≥100,000/ƒÊL Hemoglobina = ≥9.0 g/dLa CrCl renal según la fórmula de Cockcroft-Gault = ≥45 ml/min para pacientes con creatinina >1,5 x LSNb Bilirrubina hepática total = ≤1,5 ​​x LSN O bilirrubina directa ≤LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total >1,5 x LSN AST y ALT = ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN para pacientes con antecedentes de metástasis hepáticas resecadas) PT de coagulación/INR aPT = ≤1,5 ​​x LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico

12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >50%. Es de destacar que aquellos pacientes con factores de riesgo y/o con FEVI <55 % pueden necesitar realizar pruebas adicionales según las pautas institucionales y/o la guía de IP.
13. Reserva respiratoria adecuada definida como disnea Grado 0 o 1 y oxígeno saturado >92% en aire ambiente.
14. Estar dispuesto a someterse a extracciones de sangre y biopsias obligatorias según lo requiera el estudio.
15. Estar dispuesto a permanecer dentro de un radio de 2 horas (aproximadamente 100 millas) del sitio del estudio durante las primeras 4 semanas después de la infusión de células TROP2-NK.

Criterio de exclusión:

1. Participantes con enfermedad activa conocida según RECIST v1.1.
2. Embarazada, amamantando o esperando concebir dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 6 meses después de la infusión de células TROP2-CAR-NK.
3. Ha recibido terapia anticancerígena sistémica dentro de las 2 semanas o 3 vidas medias, lo que sea más corto, antes del inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Para los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales, deben haber transcurrido al menos 3 semanas antes del inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Los participantes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación podrán participar siempre y cuando hayan transcurrido 3 semanas desde la última dosis del agente en investigación anterior.
4. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas. Grado 1 o línea de base. Los participantes con neuropatía, alopecia u otros EA no relevantes de grado ≤ 2 pueden considerarse elegibles a discreción del investigador principal (IP). Si un participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes del inicio de la quimioterapia linfodeplectora.
5. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no necesitar corticosteroides y no haber tenido neumonitis o colitis por radiación.
6. Ha recibido una vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la infusión de TROP2-CAR-NK y durante al menos 24 meses después de la infusión. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia y bacilo de Calmette. Guerin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional y el COVID-19 generalmente son vacunas con virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMistR) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
7. Terapia previa con células T o NK genéticamente modificadas.
8. Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia o recibe tratamiento crónico con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona).
9. Historia de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años. El requisito de tiempo no se aplica a pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.
10. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
11. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que requirió esteroides o tiene neumonitis/EPI actual.
12. Infección activa que requiere terapia sistémica.
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
14. Infección conocida por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C, activa o crónica.
15. Historia conocida de tuberculosis activa (Mycobacterium Tuberculosis).
16. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, o que no sea lo mejor para los participantes participar, en el opinión del investigador tratante.
17. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
18. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
19. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses anteriores al inicio de la quimioterapia linfodeplectora, incluida insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, evento cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. NOTA: Se permitiría la arritmia controlada médicamente si cumple con los criterios del Apéndice X.
20. Prolongación del intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia a >480 milisegundos, a menos que se aclare después de una evaluación cardiológica.
21. Participante con trastornos hemorrágicos o trombóticos o en riesgo de hemorragia grave. Son elegibles los participantes con trombosis venosa profunda/embolia pulmonar conocida que estén recibiendo un tratamiento anticoagulante adecuado.