TROP2 CAR által kifejlesztett IL-15-transzdukált köldökzsinórvérből származó NK-sejtek cetuximabbal kombinált 1. fázisú dóziseszkalációs és expanziós vizsgálata vastag- és végbélrákos (CRC) és minimális maradékbetegséggel (MRD) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A résztvevőknek 18 éves vagy idősebbnek kell lenniük.
2. A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására.
3. Hajlandó és képes megfelelni a klinikai vizsgálati utasításoknak és követelményeknek. Azok a személyek, akik ésszerű orvosi megítélés alapján nem képesek megérteni és értékelni a jelen tanulmányban való részvétel természetét és következményeit, nem vehetnek részt.
4. Mind a dózisemelési, mind a dóziskiterjesztési kohorszban a résztvevőknek dokumentált vastag- és végbélrákban (CRC) kell rendelkezniük MRD-vel a betegség teljes reszekcióját követően, majd a standard ellátást követő adjuváns kezelésben. Az MRD meghatározása szerint a radiológiai betegség NINCS bizonyítéka (beleértve azokat a betegeket is, akiknél a meghatározhatatlan elváltozás maximális átmérője <1 cm, vagy a nyirokcsomóknál a rövid tengely < 1 cm) és a keringő ctDNS jelenléte a véráramban.
5. A résztvevőknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1 legyen (3. melléklet).
6. Várható élettartam > 3 hónap.

7. Egy nőbeteg jogosult a részvételre, ha az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

   • Nem fogamzóképes nő (WOCBP) a 4. függelékben meghatározottak szerint VAGY
   • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy betartja a 4. függelékben található fogamzásgátlási irányelveket a vizsgálati kezelés időtartama alatt és 6 hónapig a TROP2-CAR-NK sejtinfúziót követően.
8. A női résztvevők, akik teherbe esnek vagy terhességre gyanakodnak, haladéktalanul értesítsék orvosukat. Azokat a női résztvevőket, akik teherbe esnek, kivonják a vizsgálatból.
9. A férfi résztvevőknek bele kell egyezniük abba, hogy betartják a 4. függelékben található fogamzásgátlási irányelveket a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a TROP2-CAR-NK sejtinfúziót követő 6 hónapig. Férfi résztvevők, akik gyermeket nemznek, vagy gyanítják, hogy gyermeket szültek, haladéktalanul értesíteniük kell orvosukat.
10. A WOCBP-nek negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie 72 órával a limfodepletáló kemoterápia megkezdése előtt. Ha a WOCBP vizeletben végzett terhességi tesztje nem erősíthető meg negatívnak, szérum (béta-humán koriongonadotropin [â-hCG]) terhességi tesztre lesz szükség.

11. A résztvevőknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük az alábbiakban meghatározottak szerint (1. táblázat) a nyirokcsomó-csökkentő kemoterápia megkezdése előtt 10 napon belül:

    Asztal 1. Megfelelő szervfunkció laboratóriumi értékek Szisztémás funkcióteszt laboratóriumi értéke Hematológiai ANC = ≥1500/ƒÊL Thrombocyta = ≥100 000/ƒÊL Hemoglobin = ≥9,0 g/dLa vese CrCl a Cockcroft-Gault képlet szerint = ≥45 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatinin > 1,5 x ULNb Máj összbilirubin = ≤1,5 ​​x ULN VAGY direkt bilirubin ≤ ULN olyan betegeknél, akiknél az összbilirubin szint >1,5 x ULN AST és ALT = ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében reszekált májmetasztázis szerepel) Alvadási PT/INR aPT = ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT a terápiás tartományon belül van

12. A bal kamra ejekciós frakciója >50%. Megjegyzendő, hogy azoknál a betegeknél, akiknél kockázati tényezők és/vagy LVEF < 55 %, további vizsgálatokat kell végezni az intézményi irányelvek és/vagy a PI útmutatás szerint.
13. Megfelelő légzési tartalék: 0. vagy 1. fokozatú nehézlégzés és >92% telített oxigén a szoba levegőjében.
14. Hajlandó a kötelező vérvételre és biopsziára, amint azt a tanulmány megköveteli.
15. A TROP2-NK sejtinfúziót követő első 4 hétben hajlandó maradni a vizsgálati helyszín 2 órás autóútján (körülbelül 100 mérföldes körzetben).

Kizárási kritériumok:

1. RECIST v1.1 által ismert aktív betegségben szenvedő résztvevők.
2. Terhes, szoptató vagy teherbe esést váró a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve a szűrővizsgálattal a TROP2-CAR-NK sejtinfúziót követő 6 hónapig.
3. Szisztémás rákellenes kezelésben részesült 2 héten belül vagy 3 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a limfodepletáló kemoterápia megkezdése előtt. Monoklonális antitestekkel kezelt betegeknél legalább 3 hétnek el kell telnie a limfodepletio kemoterápia megkezdése előtt. Azok a résztvevők, akik egy vizsgálati vizsgálat nyomon követési szakaszába léptek, mindaddig vehetnek részt, amíg az előző vizsgálati szer utolsó adagja után 3 hét eltelt.
4. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi kezelések következtében fellépő összes mellékhatásból. 1. fokozat vagy alapállapot. A ≤ 2. fokozatú neuropátiában, alopeciában vagy más nem releváns mellékhatásban szenvedő résztvevők a vizsgálatvezető (PI) belátása szerint jogosultak. Ha egy résztvevőn jelentős műtétet hajtottak végre, akkor a nyirokcsomó-csökkentő kemoterápia megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
5. A nyirokcsomó-csökkentő kemoterápia kezdetétől számított 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem voltak sugárfertőzésben vagy vastagbélgyulladásban.
6. Élő vakcinát kapott a TROP2-CAR-NK infúziót megelőző 6 héten belül és az infúzió után legalább 24 hónapig. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette. Guerin és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza és a COVID-19 injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és engedélyezettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMistR) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
7. Korábbi genetikailag módosított T vagy NK sejtterápia.
8. Immunhiányos diagnózisban vagy krónikus szisztémás szteroid kezelésben részesül (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens dózisban).
9. Második rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve, ha a potenciálisan gyógyító kezelést úgy fejezték be, hogy 2 évig nem mutatkozott rosszindulatú daganat. Az időigény nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, felületes húgyhólyagrák, in situ méhnyakrák vagy egyéb in situ daganatos megbetegedések eredményes végleges reszekciója esett át.
10. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) megengedett.
11. Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség (ILD), amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg fennáll a tüdőgyulladás/ILD.
12. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
13. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
14. Ismert aktív vagy krónikus hepatitis B vagy hepatitis C vírusfertőzés.
15. Ismert aktív tuberkulózis (Mycobacterium Tuberculosis) anamnézisében.
16. Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek megzavarhatják a vizsgálat eredményeit, akadályozhatják a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálják a résztvevők érdekét a vizsgálatban való részvételhez. a kezelő vizsgáló véleménye.
17. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
18. Allogén szövet/szilárd szerv átültetésen esett át.
19. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség a lymphodepletáló kemoterápia megkezdése előtt 12 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenséget, instabil anginát, szívinfarktust, cerebrovaszkuláris eseményt vagy hemodinamikai instabilitással összefüggő szívritmuszavart. MEGJEGYZÉS: orvosilag ellenőrzött aritmia megengedett, ha megfelel a X. függelék kritériumainak.
20. A korrigált QT-intervallum meghosszabbítása Fridericia képletével >480 ezredmásodpercre, hacsak a kardiológiai értékelést követően nem törlődik.
21. Vérzéses vagy trombózisos rendellenességben szenvedő, vagy súlyos vérzés kockázatának kitett résztvevő. Az ismert mélyvénás trombózisban/tüdőembóliában szenvedő, megfelelő véralvadásgátló kezelésben részesülő résztvevők jogosultak.