BPI-1178 和奥西替尼治疗 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌患者的研究 (EGFR)

纳入标准：

参与者必须满足以下所有纳入标准才有资格参加本研究：

1. 签署书面知情同意书并有能力遵守方案中概述的预定访视和研究程序。
2. 年龄≥18岁，性别不限。
3. 组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（主要是腺癌）不适合根治性手术或放射治疗。
4. ECOG 表现状态 (ECOG PS) 分数为 0-1。 预计存活至少 12 周。
5. 既往接受过第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 靶向治疗，并有疾病进展的放射学证据。 入组前的最后一次治疗必须显示疾病进展、对化疗毒性不耐受或患者不适合标准治疗或无法耐受当前治疗方案的放射学证据。
6. 根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 标准，至少有一个可测量的病灶以前未接受过照射。
7. 第三代EGFR TKI治疗后经影像学证实疾病进展后收集的组织、血浆或细胞学样本，证明存在对EGFR TKI治疗敏感的EGFR阳性基因突变（包括外显子19缺失、21 L858R突变等），有或没有 T790M 突变。

8. 器官和骨髓功能充足，临床实验室检查结果符合以下标准：

   • 血液学：中性粒细胞≥1.5×10^9/L；血小板≥100×10^9/L；血红蛋白（Hgb）≥100克/升；
   • 肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）（吉尔伯特综合征患者≤3×ULN）；丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3 × ULN；
   • 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr，Cockcroft-Gault公式）≥50mL/min；半定量尿液检测（例如尿液试纸）结果显示尿蛋白 < 2+；基线尿蛋白≥2+的患者应进行24小时尿液采集，24小时内尿液蛋白含量应<1g；
   • 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）均≤1.5×ULN；
   • 心功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%；
   • 休息时，男性 QTcF < 450 毫秒或女性 QTcF < 470 毫秒。
9. 吞咽口服药物的能力。
10. 育龄女性患者必须同意在整个研究期间使用有效的避孕措施，直至停用 BPI-1178 和奥希替尼后 60 天。 女性患者在开始治疗前必须有妊娠试验结果阴性或证明不存在怀孕的可能性。 男性患者必须同意在整个研究期间使用有效的避孕措施，直至停用 BPI-1178 和奥希替尼后 120 天。
11. 除了稳定的 2 级周围神经病变 (CTCAE v5.0) 和脱发之外，入组前任何与治疗相关的临床毒性必须恢复到基线或 1 级。
12. 所有患者必须有足够的心理能力来理解研究的性质、意义以及与研究相关的风险。

排除标准：

有下列情形之一的受试者不能纳入本研究：

1. 先前或当前使用针对 CDK4/6 的抗肿瘤药物的历史。
2. 有过敏体质或有严重过敏反应史的人。
3. 在放射学确认疾病进展后收集的组织、血浆或细胞学样本，并通过测试确认特定治疗靶点的存在，例如间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、BRAF V600E 或视网膜母细胞瘤 (Rb) 蛋白丢失。
4. 在开始研究药物给药前2周内接受过最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、研究药物、免疫治疗、肿瘤栓塞、抗肿瘤草药等）。
5. 存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（例如大量胸腔或腹腔积液）。
6. 需要长期使用类固醇。
7. 入组时未解决的低钾血症和低镁血症。
8. 符合以下任一标准：各种临床上显着的心律失常和传导异常，如心房颤动、完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR间期>250毫秒；各种可能增加 QT 间期延长或心律失常事件风险的因素，例如症状性心力衰竭 - 纽约心脏协会 (NYHA) II-IV 级、先天性长 QT 综合征、Brugada 综合征、QT 间期延长病史（男性 > 470） ms，女性> 480 ms）或尖端扭转型室速（TdP），长QT综合征家族史或40岁之前不明原因的猝死，各种可能延长QT间期的合并药物；开始研究药物前6个月内，患有以下疾病，包括不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管意外、肺栓塞等，或接受过心脏血运重建手术。
9. 有间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何临床上明显的活动性间质性肺病的病史。
10. 已知的活动性感染，如乙型肝炎（HBsAg阳性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA拷贝数≥200 IU/ml）、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。
11. 如果过去 5 年内有复发或并发恶性肿瘤，则不能包括在内。 接受根治性治疗的宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱肿瘤（非侵袭性肿瘤）或根治性治疗后 3 年内未复发的癌症均可考虑纳入。
12. 异体器官移植和异体造血干细胞移植的历史。
13. 研究者判断可能影响BPI-1178或奥希替尼摄入和吸收的各种因素，包括胃肠道因素（如不受控制的炎症性胃肠道疾病、6个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史、需要肠内或肠外的广泛小肠切除补充、吞咽困难、慢性腹泻、肠梗阻等）。
14. 脊髓受压、软脑膜转移或有症状的脑转移不包括在内。 符合以下条件的无症状脑转移患者可被允许参加： 在筛查过程中发现无症状脑转移瘤，经研究者确定不需要类固醇和/或局部治疗；无症状脑转移瘤接受局部治疗（例如放疗），患者在首次服用 BPI-1178 与奥希替尼联合用药前至少 7 天停止类固醇和/或抗癫痫治疗。
15. 在开始研究药物给药前 4 周内进行过大型手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术）或严重未愈合的伤口、溃疡或骨折。
16. 首次给予研究药物前1周内进行局部放射治疗以缓解症状；首次给予研究药物前4周内进行过骨髓放射治疗或超过30%的广泛放射治疗。
17. 根据研究者的判断，存在可能干扰患者参与试验或研究结果评估的因素，例如药物滥用、酒精成瘾、医疗、精神疾病和社交障碍，或研究者认为的任何因素不适合接受研究药物的患者（如严重高血压、糖尿病、甲状腺疾病、严重感染、门脉高压、肝硬化等）。 不愿意或无法遵守本研究方案要求的患者将被排除在外。