Badanie z użyciem BPI-1178 i ozymertynibu u pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca i mutacjami EGFR (EGFR)

Kryteria przyjęcia:

Aby zakwalifikować się do tego badania, uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Podpisano pisemną świadomą zgodę i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt i procedur badania określonych w protokole.
2. Wiek ≥ 18 lat, płeć dowolna.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuc (głównie gruczolakorak), nie nadający się do leczenia operacyjnego lub radioterapii.
4. Wynik ECOG Performance Status (ECOG PS) 0-1. Oczekiwane przeżycie co najmniej 12 tygodni.
5. Wcześniejsze leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) trzeciej generacji, z radiologicznym dowodem progresji choroby. Ostatnie leczenie przed włączeniem musi wykazać radiologiczne dowody progresji choroby, nietolerancji toksyczności chemioterapii lub tego, że pacjent nie kwalifikuje się do standardowego leczenia lub nie toleruje bieżącego schematu leczenia.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami oceny reakcji w guzach litych (RECIST) 1.1, która nie była wcześniej napromieniana.
7. próbki tkanek, osocza lub cytologiczne pobrane po progresji choroby potwierdzonej obrazowaniem po leczeniu TKI EGFR trzeciej generacji, wykazujące mutację genu EGFR-dodatnią wrażliwą na leczenie TKI EGFR (w tym delecja w eksonie 19, mutacja 21 L858R itp.), z lub bez mutacji T790M.

8. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego, a wyniki badań laboratoryjnych klinicznych spełniają następujące kryteria:

   • Hematologia: Neutrofile ≥ 1,5 × 10^9/L; Płytki krwi ≥ 100 × 10^9/l; Hemoglobina (Hgb) ≥ 100 g/L;
   • Czynność wątroby: Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) (≤3 × GGN w przypadku pacjentów z zespołem Gilberta); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × GGN;
   • Czynność nerek: Kreatynina w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub współczynnik klirensu kreatyniny (CCr, wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min; Wynik półilościowego badania moczu (np. testem paskowym) wykazujący zawartość białka w moczu < 2+; pacjenci, u których wyjściowo białko w moczu wynosiło ≥ 2+, powinni poddać się całodobowej zbiórce moczu, a zawartość białka w moczu w ciągu 24 godzin powinna wynosić < 1 g;
   • Funkcja krzepnięcia: Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), oba ≤ 1,5 × GGN;
   • Czynność serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%;
   • W spoczynku, samiec QTcF < 450 ms lub samica QTcF < 470 ms.
9. Możliwość połykania leków doustnych.
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania aż do 60 dni po zaprzestaniu stosowania BPI-1178 i ozymertynibu. Pacjentki muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia lub udowodnić brak możliwości zajścia w ciążę. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania aż do 120 dni po zaprzestaniu stosowania BPI-1178 i ozymertynibu.
11. Oprócz stabilnej neuropatii obwodowej stopnia 2. (CTCAE v5.0) i łysienia, wszelkie toksyczności kliniczne związane z leczeniem przed włączeniem do badania musiały powrócić do wartości wyjściowych lub do stopnia 1.
12. Wszyscy pacjenci muszą mieć wystarczającą zdolność umysłową, aby zrozumieć charakter, znaczenie badania i ryzyko z nim związane.

Kryteria wyłączenia:

Do tego badania nie można włączyć pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Historia wcześniejszego lub obecnego stosowania leków przeciwnowotworowych ukierunkowanych na CDK4/6.
2. Osoby z alergią lub ciężkimi reakcjami alergicznymi w wywiadzie.
3. Próbki tkanek, osocza lub cytologiczne pobrane po radiologicznym potwierdzeniu progresji choroby, z badaniami potwierdzającymi obecność określonych celów terapeutycznych, takich jak kinaza chłoniaka anaplastycznego (ALK), BRAF V600E lub utrata białka siatkówczaka (Rb).
4. Otrzymał ostatnią dawkę leczenia przeciwnowotworowego (chemioterapia, terapia celowana, leki eksperymentalne, immunoterapia, embolizacja nowotworu, leki ziołowe w celach przeciwnowotworowych itp.) w ciągu 2 tygodni poprzedzających rozpoczęcie podawania badanego leku.
5. Obecność wysięku do trzeciej przestrzeni (takiego jak znaczna ilość płynu w opłucnej lub jamie brzusznej), którego nie można opanować drenażem ani innymi metodami.
6. Wymagane jest długotrwałe stosowanie sterydów.
7. Nierozwiązana hipokaliemia i hipomagnezemia w momencie włączenia do badania.
8. Spełnia którekolwiek z poniższych kryteriów: Różne istotne klinicznie zaburzenia rytmu i przewodzenia, takie jak migotanie przedsionków, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca III stopnia, blok serca II stopnia, odstęp PR > 250 ms; różne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii, takie jak objawowa niewydolność serca – klasa II-IV New York Heart Association (NYHA), wrodzony zespół długiego QT, zespół Brugadów, wydłużenie odstępu QT w wywiadzie (mężczyźni > 470 stwardnienie rozsiane, kobiety > 480 ms) lub torsades de pointes (TdP), występowanie w rodzinie zespołu długiego QT lub niewyjaśnionej nagłej śmierci przed 40. rokiem życia, różne jednocześnie stosowane leki, które mogą wydłużać odstęp QT; w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku przebył następujące choroby, w tym niestabilną dławicę piersiową, zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, zatorowość płucną itp. lub przeszedł operację rewaskularyzacji serca.
9. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowa śródmiąższowa choroba płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub jakakolwiek klinicznie widoczna aktywna śródmiąższowa choroba płuc.
10. Znane aktywne zakażenia, takie jak wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni i liczba kopii DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥ 200 j.m./ml), wirusowe zapalenie wątroby typu C i zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
11. Nie można uwzględnić, jeśli w ciągu ostatnich 5 lat wystąpił nawrót lub współistniejący nowotwór złośliwy. Do włączenia można rozważyć raka szyjki macicy leczonego w celach leczniczych, raka skóry niebędącego czerniakiem, powierzchowne guzy pęcherza moczowego (guzy nieinwazyjne) lub raka bez nawrotu przez 3 lata po leczeniu.
12. Historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.
13. Różne czynniki uznane przez badacza za potencjalnie wpływające na przyjmowanie i wchłanianie BPI-1178 lub ozymertynibu, w tym czynniki żołądkowo-jelitowe (takie jak niekontrolowane choroby zapalne przewodu pokarmowego, przetoka brzuszna lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy, rozległa resekcja jelita cienkiego wymagająca podania dojelitowego lub pozajelitowego suplementacja, niemożność połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit itp.).
14. Nie można uwzględnić ucisku rdzenia kręgowego, przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych ani objawowych przerzutów do mózgu. Bezobjawowi pacjenci z przerzutami do mózgu mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu pod następującymi warunkami: Bezobjawowe przerzuty do mózgu wykryte podczas badania przesiewowego, uznane przez badacza za niewymagające stosowania sterydów i/lub leczenia miejscowego; bezobjawowe przerzuty do mózgu leczone terapią miejscową (taką jak napromienianie), gdy pacjent odstawi steroidy i (lub) leki przeciwpadaczkowe na co najmniej 7 dni przed pierwszym podaniem BPI-1178 w skojarzeniu z ozymertynibem.
15. Poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) lub ciężkie niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania w ciągu 4 tygodni poprzedzających rozpoczęcie podawania badanego leku.
16. Miejscowa radioterapia w celu złagodzenia objawów w ciągu 1 tygodnia przed pierwszym podaniem badanego leku; radioterapia szpiku kostnego lub intensywna radioterapia przekraczająca 30% w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku.
17. Obecność czynników, które w ocenie badacza mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania, takich jak nadużywanie substancji psychoaktywnych, uzależnienie od alkoholu, choroby somatyczne, psychiczne i społeczne lub jakiekolwiek inne czynniki, które badacz uzna za pacjent nieodpowiedni do otrzymania badanego leku (np. ciężkie nadciśnienie, cukrzyca, choroba tarczycy, ciężka infekcja, nadciśnienie wrotne, marskość wątroby itp.). Pacjenci, którzy nie chcieli lub nie byli w stanie spełnić wymagań niniejszego protokołu badania, zostaną wykluczeni.