Un estudio con BPI-1178 y osimertinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado con mutaciones de EGFR (EGFR)

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para este estudio:

1. Consentimiento informado por escrito firmado y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio descritos en el protocolo.
2. Edad ≥ 18 años, cualquier sexo.
3. Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente (principalmente adenocarcinoma) no apto para cirugía curativa o radioterapia.
4. Puntuación del estado de rendimiento ECOG (ECOG PS) de 0-1. Supervivencia esperada de al menos 12 semanas.
5. Tratamiento previo con una terapia dirigida a un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR de tercera generación, con evidencia radiológica de progresión de la enfermedad. El último tratamiento antes de la inscripción debe mostrar evidencia radiológica de progresión de la enfermedad, intolerancia a la toxicidad de la quimioterapia o que el paciente no sea elegible para el tratamiento estándar o no pueda tolerar el régimen de tratamiento actual.
6. Al menos una lesión medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 que no haya sido irradiada previamente.
7. Muestras de tejido, plasma o citológicas recolectadas después de la progresión de la enfermedad confirmada mediante imágenes después del tratamiento con un TKI EGFR de tercera generación, que demuestren una mutación genética positiva para EGFR sensible al tratamiento con TKI EGFR (incluida la eliminación del exón 19, la mutación 21 L858R, etc.), con o sin mutación T790M.

8. Adecuado funcionamiento de órganos y médula ósea, con resultados de pruebas de laboratorio clínico que cumplan los siguientes criterios:

   • Hematología: Neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 100 g/L;
   • Función hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) (≤3 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN;
   • Función renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN o tasa de aclaramiento de creatinina (CCr, fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min; El resultado de una prueba semicuantitativa de orina (p. ej., tira reactiva de orina) muestra proteína en orina < 2+; los pacientes con proteína en orina ≥ 2+ al inicio del estudio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y el contenido de proteína en la orina dentro de las 24 horas debe ser < 1 g;
   • Función de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y índice normalizado internacional (INR), ambos ≤ 1,5 × LSN;
   • Función cardíaca: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%;
   • En reposo, QTcF masculino < 450 ms o QTcF femenino < 470 ms.
9. Capacidad para tragar medicamentos orales.
10. Las pacientes femeninas en edad reproductiva deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período del estudio hasta 60 días después de suspender BPI-1178 y osimertinib. Las pacientes femeninas deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes del inicio del tratamiento o demostrar la ausencia de posibilidad de embarazo. Los pacientes masculinos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante todo el período del estudio hasta 120 días después de suspender BPI-1178 y osimertinib.
11. Además de la neuropatía periférica estable de Grado 2 (CTCAE v5.0) y la alopecia, cualquier toxicidad clínica relacionada con el tratamiento antes de la inscripción debe haberse recuperado al valor inicial o al Grado 1.
12. Todos los pacientes deben tener suficiente capacidad mental para comprender la naturaleza, la importancia del estudio y los riesgos asociados con el estudio.

Criterio de exclusión:

No se pueden incluir en este estudio sujetos con cualquiera de los siguientes síntomas:

1. Historial de uso anterior o actual de medicamentos antitumorales dirigidos a CDK4/6.
2. Personas con alergias o antecedentes de reacciones alérgicas graves.
3. Muestras de tejido, plasma o citológicas recolectadas después de la confirmación radiológica de la progresión de la enfermedad, con pruebas que confirman la presencia de objetivos terapéuticos específicos como la pérdida de proteína del linfoma quinasa anaplásico (ALK), BRAF V600E o del retinoblastoma (Rb).
4. Recibió la última dosis de tratamiento antitumoral (quimioterapia, terapia dirigida, fármacos en investigación, inmunoterapia, embolización tumoral, hierbas medicinales con fines antitumorales, etc.) dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
5. Presencia de derrame en el tercer espacio (como líquido pleural o abdominal significativo) que no puede controlarse mediante drenaje u otros métodos.
6. Se requiere el uso prolongado de esteroides.
7. Hipopotasemia e hipomagnesemia no resueltas en el momento de la inscripción.
8. Cumple cualquiera de los siguientes criterios: Diversas arritmias y anomalías de la conducción clínicamente significativas, como fibrilación auricular, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms; varios factores que pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca sintomática - clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA), síndrome de QT largo congénito, síndrome de Brugada, antecedentes de prolongación del intervalo QT (hombre > 470 ms, mujer > 480 ms) o torsades de pointes (TdP), antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años, diversos medicamentos concomitantes que pueden prolongar el intervalo QT; dentro de los 6 meses anteriores a comenzar el fármaco del estudio, tuvo las siguientes enfermedades, incluida angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolia pulmonar, etc., o se sometió a una cirugía de revascularización cardíaca.
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides o cualquier enfermedad pulmonar intersticial activa clínicamente evidente.
10. Infecciones activas conocidas, como hepatitis B (HBsAg positivo y número de copias de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥ 200 UI/ml), hepatitis C e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. No se puede incluir si ha habido una recaída o una neoplasia maligna concurrente en los últimos 5 años. Se puede considerar la inclusión del cáncer de cuello uterino tratado con intención curativa, cáncer de piel no melanoma, tumores superficiales de vejiga (tumores no invasivos) o cáncer sin recurrencia durante 3 años después del tratamiento curativo.
12. Historia del alotrasplante de órganos y del alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
13. Varios factores que el investigador considera que afectan potencialmente la ingesta y absorción de BPI-1178 u osimertinib, incluidos factores gastrointestinales (como enfermedades gastrointestinales inflamatorias no controladas, antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses, resección extensa del intestino delgado que requiere enteral o parenteral). suplementación, incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal, etc.).
14. No se pueden incluir compresión de la médula espinal, metástasis leptomeníngeas o metástasis cerebrales sintomáticas. Se puede permitir la participación de pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales bajo las siguientes condiciones: metástasis cerebrales asintomáticas descubiertas durante la selección, determinadas por el investigador que no requieren esteroides y/o tratamiento local; metástasis cerebrales asintomáticas tratadas con terapia local (como radiación) con el paciente interrumpiendo esteroides y/o tratamiento antiepiléptico durante al menos 7 días antes de la primera administración de BPI-1178 en combinación con osimertinib.
15. Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) o heridas, úlceras o fracturas graves sin cicatrizar dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
16. Radioterapia local para el alivio de los síntomas dentro de la semana anterior a la primera administración del fármaco del estudio; radioterapia de médula ósea o radioterapia extensa que exceda el 30% dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
17. Presencia de factores, a juicio del investigador, que puedan interferir con la participación del paciente en el ensayo o la evaluación de los resultados del estudio, como abuso de sustancias, adicción al alcohol, enfermedades médicas, psiquiátricas y trastornos sociales, o cualquier factor que el investigador considere. el paciente no es apto para recibir el fármaco del estudio (como hipertensión grave, diabetes, enfermedad de la tiroides, infección grave, hipertensión portal, cirrosis, etc.). Se excluirán los pacientes que no quisieron o no pudieron cumplir con los requisitos de este protocolo de estudio.