Een onderzoek met BPI-1178 en Osimertinib bij gevorderde niet-kleincellige longkankerpatiënten met EGFR-mutaties (EGFR)

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor dit onderzoek:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming en het vermogen om te voldoen aan de geplande bezoeken en onderzoeksprocedures zoals beschreven in het protocol.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar, ongeacht geslacht.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (voornamelijk adenocarcinoom) die niet geschikt is voor curatieve chirurgie of bestralingstherapie.
4. ECOG-prestatiestatus (ECOG PS)-score van 0-1. Verwachte overleving van minimaal 12 weken.
5. Voorafgaande behandeling met een derde generatie EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) gerichte therapie, met radiologisch bewijs van ziekteprogressie. De laatste behandeling vóór inschrijving moet radiologisch bewijs tonen van ziekteprogressie, intolerantie voor chemotherapie-toxiciteit, of dat de patiënt niet in aanmerking komt voor de standaardbehandeling of het huidige behandelingsregime niet kan verdragen.
6. Ten minste één meetbare laesie volgens de criteria van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 die niet eerder is bestraald.
7. Weefsel-, plasma- of cytologische monsters verzameld na ziekteprogressie bevestigd door beeldvorming na behandeling met een EGFR TKI van de derde generatie, die een EGFR-positieve genmutatie aantoont die gevoelig is voor EGFR TKI-behandeling (inclusief exon 19-deletie, 21 L858R-mutatie, enz.), met of zonder T790M-mutatie.

8. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, waarbij de resultaten van klinische laboratoriumtests aan de volgende criteria voldoen:

   • Hematologie: neutrofielen ≥ 1,5 × 10^9/l; Bloedplaatjes ≥ 100 × 10^9/l; Hemoglobine (Hgb) ≥ 100 g/l;
   • Leverfunctie: Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) (≤3 × ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert); Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤ 3 × ULN;
   • Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaringssnelheid (CCr, Cockcroft-Gault-formule) ≥ 50 ml/min; Semi-kwantitatief urinetestresultaat (bijv. urinepeilstok) waaruit blijkt dat urine-eiwit < 2+ is; patiënten met urine-eiwit ≥ 2+ bij baseline moeten 24 uur per dag urine verzamelen en het eiwitgehalte in de urine binnen 24 uur moet < 1 g zijn;
   • Stollingsfunctie: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) beide ≤ 1,5 x ULN;
   • Hartfunctie: linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%;
   • In rust: mannelijke QTcF < 450 msec of vrouwelijke QTcF < 470 msec.
9. Mogelijkheid om orale medicijnen te slikken.
10. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie gedurende de gehele onderzoeksperiode tot 60 dagen na het stoppen van BPI-1178 en osimertinib. Vrouwelijke patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben of aantonen dat er geen mogelijkheid tot zwangerschap bestaat. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de gehele onderzoeksperiode tot 120 dagen na het stoppen van BPI-1178 en osimertinib.
11. Afgezien van stabiele graad 2 perifere neuropathie (CTCAE v5.0) en alopecia, moet elke behandelingsgerelateerde klinische toxiciteit vóór opname hersteld zijn tot baseline of graad 1.
12. Alle patiënten moeten over voldoende mentale capaciteit beschikken om de aard, het belang van het onderzoek en de risico's die aan het onderzoek verbonden zijn, te begrijpen.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen met een van de volgende kenmerken kunnen niet in dit onderzoek worden opgenomen:

1. Geschiedenis van eerder of huidig ​​gebruik van antitumormedicijnen gericht op CDK4/6.
2. Personen met allergieën of een voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties.
3. Weefsel-, plasma- of cytologische monsters verzameld na radiologische bevestiging van ziekteprogressie, waarbij tests de aanwezigheid van specifieke therapeutische doelen bevestigen, zoals anaplastisch lymfoomkinase (ALK), BRAF V600E of retinoblastoom (Rb) eiwitverlies.
4. De laatste dosis antitumorbehandeling ontvangen (chemotherapie, gerichte therapie, onderzoeksgeneesmiddelen, immunotherapie, tumorembolisatie, kruidengeneeskunde voor antitumordoeleinden, enz.) binnen de 2 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Aanwezigheid van effusie in de derde ruimte (zoals aanzienlijk pleuraal of buikvocht) die niet onder controle kan worden gehouden door drainage of andere methoden.
6. Langdurig gebruik van steroïden is vereist.
7. Onopgeloste hypokaliëmie en hypomagnesiëmie op het moment van inschrijving.
8. Voldoet aan een van de volgende criteria: Diverse klinisch significante hartritmestoornissen en geleidingsafwijkingen, zoals atriumfibrilleren, compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 msec; verschillende factoren die het risico op verlenging van het QT-interval of aritmie kunnen verhogen, zoals symptomatisch hartfalen - klasse II-IV van de New York Heart Association (NYHA), aangeboren lang QT-syndroom, Brugada-syndroom, voorgeschiedenis van verlenging van het QT-interval (mannen > 470 ms, vrouw > 480 ms) of torsades de pointes (TdP), familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarde plotselinge dood vóór de leeftijd van 40 jaar, verschillende gelijktijdige medicijnen die het QT-interval kunnen verlengen; binnen de 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel de volgende ziekten had, waaronder instabiele angina pectoris, myocardinfarct, cerebrovasculair accident, longembolie, enz., of een hartrevascularisatieoperatie had ondergaan.
9. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen geïnduceerde interstitiële longziekte, stralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig is, of elke klinisch evidente actieve interstitiële longziekte.
10. Bekende actieve infecties, zoals hepatitis B (HBsAg-positief en hepatitis B-virus (HBV) DNA-kopieaantal ≥ 200 IE/ml), hepatitis C en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
11. Kan niet worden opgenomen als er in de afgelopen 5 jaar een terugval of gelijktijdige maligniteit heeft plaatsgevonden. Baarmoederhalskanker behandeld met curatieve intentie, niet-melanoom huidkanker, oppervlakkige blaastumoren (niet-invasieve tumoren) of kanker zonder recidief gedurende 3 jaar na curatieve behandeling kunnen in aanmerking komen voor opname.
12. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoietische stamceltransplantatie.
13. De onderzoeker oordeelt dat verschillende factoren mogelijk de inname en absorptie van BPI-1178 of osimertinib kunnen beïnvloeden, waaronder gastro-intestinale factoren (zoals ongecontroleerde inflammatoire gastro-intestinale ziekten, voorgeschiedenis van abdominale fistels of gastro-intestinale perforaties binnen 6 maanden, uitgebreide resectie van de dunne darm waarvoor enterale of parenterale resectie nodig is). suppletie, onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie, enz.).
14. Compressie van het ruggenmerg, leptomeningeale metastasen of symptomatische hersenmetastasen kunnen niet worden meegenomen. Asymptomatische patiënten met hersenmetastasen kunnen onder de volgende voorwaarden worden toegelaten: Asymptomatische hersenmetastasen ontdekt tijdens screening, waarvan de onderzoeker heeft vastgesteld dat er geen steroïden en/of lokale behandeling nodig zijn; asymptomatische hersenmetastasen behandeld met lokale therapie (zoals bestraling) waarbij de patiënt de behandeling met steroïden en/of anti-epileptische behandeling ten minste 7 dagen vóór de eerste toediening van BPI-1178 in combinatie met osimertinib stopzet.
15. Grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) of ernstige niet-genezen wonden, zweren of fracturen binnen de 4 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Lokale radiotherapie voor symptoomverlichting binnen 1 week vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; beenmergbestralingstherapie of uitgebreide bestralingstherapie van meer dan 30% binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Aanwezigheid van factoren, naar het oordeel van de onderzoeker, die de deelname van patiënten aan het onderzoek of de beoordeling van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren, zoals middelenmisbruik, alcoholverslaving, medische, psychiatrische aandoeningen en sociale stoornissen, of andere factoren die volgens de onderzoeker de patiënt die niet geschikt is om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen (zoals ernstige hypertensie, diabetes, schildklierziekte, ernstige infectie, portale hypertensie, cirrose, enz.). Patiënten die niet bereid of niet in staat waren om aan de vereisten van dit onderzoeksprotocol te voldoen, worden uitgesloten.