Eine Studie mit BPI-1178 und Osimertinib bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit EGFR-Mutationen (EGFR)

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, müssen die Teilnehmer alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung und Fähigkeit, die im Protokoll beschriebenen geplanten Besuche und Studienverfahren einzuhalten.
2. Alter ≥ 18 Jahre, jedes Geschlecht.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter nichtkleinzelliger Lungenkrebs (hauptsächlich Adenokarzinom), der für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist.
4. ECOG-Leistungsstatus (ECOG PS)-Score von 0-1. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 12 Wochen.
5. Vorherige Behandlung mit einer zielgerichteten EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI)-Therapie der dritten Generation mit radiologischen Hinweisen auf ein Fortschreiten der Erkrankung. Die letzte Behandlung vor der Einschreibung muss radiologische Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit, eine Unverträglichkeit gegenüber Chemotherapie-Toxizität oder einen fehlenden Anspruch des Patienten auf eine Standardbehandlung oder eine Unverträglichkeit des aktuellen Behandlungsschemas aufweisen.
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, die zuvor nicht bestrahlt wurde.
7. Gewebe-, Plasma- oder zytologische Proben, die nach einem bildgebend bestätigten Fortschreiten der Krankheit nach der Behandlung mit einem EGFR-TKI der dritten Generation entnommen wurden und eine EGFR-positive Genmutation zeigen, die gegenüber der EGFR-TKI-Behandlung empfindlich ist (einschließlich Exon-19-Deletion, 21-L858R-Mutation usw.), mit oder ohne T790M-Mutation.

8. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, wobei die Ergebnisse klinischer Labortests die folgenden Kriterien erfüllen:

   • Hämatologie: Neutrophile ≥ 1,5 × 10^9/L; Blutplättchen ≥ 100 × 10^9/L; Hämoglobin (Hgb) ≥ 100 g/L;
   • Leberfunktion: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom); Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
   • Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCr, Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min; Das Ergebnis eines semiquantitativen Urintests (z. B. Urinmessstab) zeigt Urinprotein < 2+; Patienten mit Urinprotein ≥ 2+ zu Studienbeginn sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und der Proteingehalt im Urin innerhalb von 24 Stunden sollte < 1 g betragen;
   • Gerinnungsfunktion: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR), beide ≤ 1,5 × ULN;
   • Herzfunktion: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %;
   • In Ruhe: männlicher QTcF < 450 ms oder weiblicher QTcF < 470 ms.
9. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung während des gesamten Studienzeitraums bis 60 Tage nach Absetzen von BPI-1178 und Osimertinib zustimmen. Patientinnen müssen vor Beginn der Behandlung über ein negatives Schwangerschaftstestergebnis verfügen oder nachweisen, dass keine Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht. Männliche Patienten müssen einer wirksamen Empfängnisverhütung während des gesamten Studienzeitraums bis 120 Tage nach Absetzen von BPI-1178 und Osimertinib zustimmen.
11. Abgesehen von stabiler peripherer Neuropathie 2. Grades (CTCAE v5.0) und Alopezie muss sich jede behandlungsbedingte klinische Toxizität vor der Aufnahme auf den Ausgangswert oder Grad 1 erholt haben.
12. Alle Patienten müssen über ausreichende geistige Fähigkeiten verfügen, um die Art, die Bedeutung der Studie und die mit der Studie verbundenen Risiken zu verstehen.

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einer der folgenden Eigenschaften können nicht in diese Studie aufgenommen werden:

1. Vorgeschichte früherer oder aktueller Anwendung von Antitumormedikamenten gegen CDK4/6.
2. Personen mit Allergien oder einer Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen.
3. Gewebe-, Plasma- oder zytologische Proben, die nach radiologischer Bestätigung des Fortschreitens der Krankheit entnommen werden, wobei Tests das Vorhandensein spezifischer therapeutischer Ziele wie anaplastische Lymphomkinase (ALK), BRAF V600E oder Retinoblastom (Rb)-Proteinverlust bestätigen.
4. Erhielt die letzte Dosis einer Antitumorbehandlung (Chemotherapie, gezielte Therapie, Prüfpräparate, Immuntherapie, Tumorembolisierung, pflanzliche Arzneimittel für Antitumorzwecke usw.) innerhalb der 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.
5. Vorliegen eines Ergusses im dritten Raum (z. B. erheblicher Pleura- oder Bauchraumflüssigkeit), der nicht durch Drainage oder andere Methoden kontrolliert werden kann.
6. Eine langfristige Einnahme von Steroiden ist erforderlich.
7. Ungelöste Hypokaliämie und Hypomagnesiämie zum Zeitpunkt der Einschreibung.
8. Erfüllt eines der folgenden Kriterien: Verschiedene klinisch signifikante Arrhythmien und Reizleitungsstörungen, wie Vorhofflimmern, vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms; Verschiedene Faktoren, die das Risiko einer QT-Intervallverlängerung oder von Arrhythmieereignissen erhöhen können, wie symptomatische Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) Klasse II–IV, angeborenes langes QT-Syndrom, Brugada-Syndrom, QT-Intervallverlängerung in der Vorgeschichte (männlich > 470). ms, weiblich > 480 ms) oder Torsades de pointes (TdP), Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder ungeklärtem plötzlichen Tod vor dem 40. Lebensjahr, verschiedene Begleitmedikamente, die das QT-Intervall verlängern können; innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation an den folgenden Erkrankungen litten, darunter instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie usw., oder sich einer Herzrevaskularisierungsoperation unterzogen hatten.
9. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder einer klinisch offensichtlichen aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
10. Bekannte aktive Infektionen, wie Hepatitis B (HBsAg-positiv und DNA-Kopienzahl des Hepatitis-B-Virus (HBV) ≥ 200 IE/ml), Hepatitis C und Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
11. Kann nicht einbezogen werden, wenn in den letzten 5 Jahren ein Rückfall oder eine gleichzeitige maligne Erkrankung aufgetreten ist. Gebärmutterhalskrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wird, nicht-melanozytärer Hautkrebs, oberflächliche Blasentumoren (nicht-invasive Tumoren) oder Krebs, der 3 Jahre nach der kurativen Behandlung kein Wiederauftreten zeigt, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
12. Geschichte der allogenen Organtransplantation und der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.
13. Verschiedene Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes möglicherweise die Aufnahme und Absorption von BPI-1178 oder Osimertinib beeinflussen, einschließlich gastrointestinaler Faktoren (wie unkontrollierte entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen, Bauchfisteln oder Magen-Darm-Perforationen in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten, ausgedehnte Dünndarmresektionen, die eine enterale oder parenterale Anwendung erfordern). Nahrungsergänzung, Schluckstörungen, chronischer Durchfall, Darmverschluss usw.).
14. Rückenmarkskompression, leptomeningeale Metastasen oder symptomatische Hirnmetastasen können nicht berücksichtigt werden. Asymptomatische Patienten mit Hirnmetastasen können unter folgenden Bedingungen zur Teilnahme zugelassen werden: Asymptomatische Hirnmetastasen, die während des Screenings entdeckt wurden und nach Einschätzung des Prüfarztes keine Steroide und/oder lokale Behandlung erfordern; asymptomatische Hirnmetastasen, die mit einer lokalen Therapie (z. B. Bestrahlung) behandelt werden, wobei der Patient vor der ersten Verabreichung von BPI-1178 in Kombination mit Osimertinib die Behandlung mit Steroiden und/oder Antiepileptika für mindestens 7 Tage abbricht.
15. Größere chirurgische Eingriffe (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) oder schwere nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen innerhalb der 4 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.
16. Lokale Strahlentherapie zur Symptomlinderung innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; Knochenmarksbestrahlung oder umfangreiche Strahlentherapie von mehr als 30 % innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
17. Vorhandensein von Faktoren, nach Einschätzung des Prüfarztes, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Bewertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können, wie z. B. Drogenmissbrauch, Alkoholabhängigkeit, medizinische, psychiatrische Erkrankungen und soziale Störungen, oder andere Faktoren, die der Prüfer annimmt Der Patient ist für die Einnahme des Studienmedikaments ungeeignet (z. B. schwerer Bluthochdruck, Diabetes, Schilddrüsenerkrankung, schwere Infektion, portale Hypertonie, Zirrhose usw.). Patienten, die die Anforderungen dieses Studienprotokolls nicht erfüllen wollten oder konnten, werden ausgeschlossen.