Исследование с применением BPI-1178 и осимертиниба у пациентов с немелкоклеточным раком легких с мутациями EGFR (EGFR)

Критерии включения:

Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, участники должны соответствовать всем следующим критериям включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие и способность соблюдать запланированные посещения и процедуры исследования, изложенные в протоколе.
2. Возраст ≥ 18 лет, любой пол.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в основном аденокарцинома), не подходящий для хирургического лечения или лучевой терапии.
4. Оценка статуса эффективности ECOG (ECOG PS) 0-1. Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.
5. Предыдущее лечение таргетной терапией ингибитором тирозинкиназы (ИТК) EGFR третьего поколения с рентгенологическими признаками прогрессирования заболевания. Последнее лечение перед включением в исследование должно показать рентгенологические доказательства прогрессирования заболевания, непереносимости токсичности химиотерапии или отсутствия у пациента права на стандартное лечение или неспособности переносить текущий режим лечения.
6. По крайней мере, одно измеримое поражение в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, которое ранее не подвергалось облучению.
7. Образцы тканей, плазмы или цитологические образцы, собранные после прогрессирования заболевания, подтвержденного визуализацией после лечения ИТК EGFR третьего поколения, демонстрирующие EGFR-положительную мутацию гена, чувствительную к лечению ИТК EGFR (включая делецию экзона 19, мутацию 21 L858R и т. д.), с мутацией T790M или без нее.

8. Адекватная функция органов и костного мозга, результаты клинических лабораторных исследований соответствуют следующим критериям:

   • Гематология: нейтрофилы ≥ 1,5 × 10^9/л; Тромбоциты ≥ 100 × 10^9/л; Гемоглобин (Hgb) ≥ 100 г/л;
   • Функция печени: общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) (≤3 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера); Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН;
   • Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН или скорость клиренса креатинина (CCr, формула Кокрофта-Голта) ≥ 50 мл/мин; Результат полуколичественного анализа мочи (например, тест-полоска для мочи) показывает содержание белка в моче < 2+; пациентам с содержанием белка в моче ≥ 2+ на исходном уровне следует проводить 24-часовой сбор мочи, при этом содержание белка в моче в течение 24 часов должно быть < 1 г;
   • Функция свертывания крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН;
   • Сердечная функция: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%;
   • В покое QTcF у мужчин < 450 мс или QTcF у женщин < 470 мс.
9. Возможность глотать пероральные препараты.
10. Пациентки репродуктивного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода исследования до истечения 60 дней после прекращения приема BPI-1178 и осимертиниба. Пациентки женского пола до начала лечения должны иметь отрицательный результат теста на беременность или доказать отсутствие возможности беременности. Пациенты мужского пола должны согласиться использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего периода исследования до 120 дней после прекращения приема BPI-1178 и осимертиниба.
11. Помимо стабильной периферической нейропатии 2-й степени тяжести (CTCAE v5.0) и алопеции, любая клиническая токсичность, связанная с лечением, до включения в исследование должна была восстановиться до исходного уровня или 1-й степени.
12. Все пациенты должны обладать достаточными умственными способностями, чтобы понимать характер, значимость исследования и риски, связанные с ним.

Критерий исключения:

В данное исследование не могут быть включены субъекты с любым из следующих признаков:

1. История предыдущего или текущего использования противоопухолевых препаратов, нацеленных на CDK4/6.
2. Лица с аллергией или тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе.
3. Образцы тканей, плазмы или цитологические образцы, собранные после радиологического подтверждения прогрессирования заболевания, с тестированием, подтверждающим наличие конкретных терапевтических мишеней, таких как киназа анапластической лимфомы (ALK), BRAF V600E или потеря белка ретинобластомы (Rb).
4. Получили последнюю дозу противоопухолевого лечения (химиотерапия, таргетная терапия, исследуемые препараты, иммунотерапия, эмболизация опухоли, фитопрепараты для противоопухолевых целей и т.д.) в течение 2 недель, предшествующих началу приема исследуемого препарата.
5. Наличие выпота в третьем пространстве (например, значительного количества плевральной или брюшной жидкости), который невозможно контролировать дренированием или другими методами.
6. Требуется длительное применение стероидов.
7. Неразрешенная гипокалиемия и гипомагниемия на момент включения.
8. Соответствует любому из следующих критериев: различные клинически значимые аритмии и нарушения проводимости, такие как фибрилляция предсердий, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс; различные факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QT или событий аритмии, такие как симптоматическая сердечная недостаточность - класс II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), врожденный синдром удлинения интервала QT, синдром Бругада, удлинение интервала QT в анамнезе (мужчины> 470 мс, женщины > 480 мс) или трепетание-мерцание-пуант (TdP), семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, различные сопутствующие препараты, которые могут удлинять интервал QT; в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата перенесли следующие заболевания, включая нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболию легочной артерии и т. д., или перенесли операцию по реваскуляризации сердца.
9. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких, вызванное приемом лекарств, радиационный пневмонит, требующий лечения стероидами, или любое клинически очевидное активное интерстициальное заболевание легких.
10. Известные активные инфекции, такие как гепатит B (HBsAg-положительный и число копий ДНК вируса гепатита B (HBV) ≥ 200 МЕ/мл), гепатит C и инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
11. Не может быть включено, если за последние 5 лет имел место рецидив или сопутствующее злокачественное новообразование. Рак шейки матки, который лечат с лечебной целью, немеланомный рак кожи, поверхностные опухоли мочевого пузыря (неинвазивные опухоли) или рак без рецидивов в течение 3 лет после радикального лечения могут рассматриваться для включения.
12. История аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
13. Различные факторы, которые, по мнению исследователя, потенциально влияют на прием и абсорбцию BPI-1178 или осимертиниба, включая желудочно-кишечные факторы (такие как неконтролируемые воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, брюшная фистула или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев, обширная резекция тонкой кишки, требующая энтерального или парентерального введения). добавок, невозможность глотания, хроническая диарея, кишечная непроходимость и т. д.).
14. Сдавление спинного мозга, лептоменингеальные метастазы или симптоматические метастазы в головной мозг не могут быть включены. Бессимптомные пациенты с метастазами в головной мозг могут быть допущены к участию при следующих условиях: бессимптомные метастазы в головной мозг, обнаруженные во время скрининга и признанные исследователем не требующими стероидов и/или местного лечения; бессимптомные метастазы в головной мозг, обработанные местной терапией (например, лучевой терапией), при этом пациент прекращает прием стероидов и/или противоэпилептическое лечение по крайней мере за 7 дней до первого введения BPI-1178 в сочетании с осимертинибом.
15. Крупное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) или тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы в течение 4 недель, предшествующих началу приема исследуемого препарата.
16. Местная лучевая терапия для купирования симптомов в течение 1 недели до первого введения исследуемого препарата; лучевая терапия костного мозга или обширная лучевая терапия, превышающая 30%, в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
17. Наличие факторов, по мнению исследователя, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования, таких как злоупотребление психоактивными веществами, алкогольная зависимость, медицинские, психиатрические заболевания и социальные расстройства, или любые факторы, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования. пациент, непригодный для приема исследуемого препарата (например, тяжелая гипертензия, диабет, заболевание щитовидной железы, тяжелая инфекция, портальная гипертензия, цирроз печени и т. д.). Пациенты, которые не хотели или не могли соблюдать требования настоящего протокола исследования, будут исключены.