Uno studio con BPI-1178 e Osimertinib in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase avanzata con mutazioni dell'EGFR (EGFR)

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei a questo studio:

1. Consenso informato scritto firmato e capacità di rispettare le visite programmate e le procedure di studio delineate nel protocollo.
2. Età ≥ 18 anni, qualsiasi sesso.
3. Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente (principalmente adenocarcinoma) non idoneo alla chirurgia curativa o alla radioterapia.
4. Punteggio ECOG Performance Status (ECOG PS) pari a 0-1. Sopravvivenza prevista di almeno 12 settimane.
5. Precedente trattamento con una terapia mirata con un inibitore della tirosina chinasi (TKI) dell'EGFR di terza generazione, con evidenza radiologica di progressione della malattia. L'ultimo trattamento prima dell'arruolamento deve mostrare evidenza radiologica di progressione della malattia, intolleranza alla tossicità della chemioterapia o incapacità del paziente al trattamento standard o incapacità di tollerare l'attuale regime di trattamento.
6. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1 che non è stata precedentemente irradiata.
7. Campioni di tessuto, plasma o citologici raccolti dopo la progressione della malattia confermata dall'imaging dopo il trattamento con un TKI dell'EGFR di terza generazione, che dimostrano una mutazione genetica EGFR-positiva sensibile al trattamento con un TKI dell'EGFR (inclusa la delezione dell'esone 19, la mutazione 21 L858R, ecc.), con o senza mutazione T790M.

8. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo, con risultati dei test clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri:

   • Ematologia: Neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L; Piastrine ≥ 100 × 10^9/L; Emoglobina (Hgb) ≥ 100 g/L;
   • Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) (≤ 3 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN;
   • Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o tasso di clearance della creatinina (CCr, formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min; Risultato del test semiquantitativo delle urine (ad es., striscia reattiva delle urine) che mostra proteine ​​urinarie < 2+; i pazienti con proteine ​​urinarie ≥ 2+ al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e il contenuto proteico nelle urine entro 24 ore deve essere < 1 g;
   • Funzione di coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) entrambi ≤ 1,5 × ULN;
   • Funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%;
   • A riposo, QTcF maschile < 450 msec o QTcF femminile < 470 msec.
9. Capacità di deglutire farmaci per via orale.
10. Le pazienti di sesso femminile in età riproduttiva devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante tutto il periodo dello studio fino a 60 giorni dopo l'interruzione di BPI-1178 e osimertinib. Le pazienti di sesso femminile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento o dimostrare l'assenza di possibilità di gravidanza. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante tutto il periodo dello studio fino a 120 giorni dopo la sospensione di BPI-1178 e osimertinib.
11. A parte la neuropatia periferica stabile di Grado 2 (CTCAE v5.0) e l’alopecia, qualsiasi tossicità clinica correlata al trattamento prima dell’arruolamento deve essere tornata al basale o al Grado 1.
12. Tutti i pazienti devono avere una capacità mentale sufficiente per comprendere la natura, il significato dello studio e i rischi ad esso associati.

Criteri di esclusione:

I soggetti con una delle seguenti caratteristiche non possono essere inclusi in questo studio:

1. Storia di uso precedente o attuale di farmaci antitumorali mirati a CDK4/6.
2. Individui con allergie o con una storia di gravi reazioni allergiche.
3. Campioni di tessuto, plasma o citologici raccolti dopo la conferma radiologica della progressione della malattia, con test che confermano la presenza di bersagli terapeutici specifici come la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), BRAF V600E o la perdita di proteina del retinoblastoma (Rb).
4. Ricevuto l'ultima dose di trattamento antitumorale (chemioterapia, terapia mirata, farmaci sperimentali, immunoterapia, embolizzazione del tumore, fitoterapia per scopi antitumorali, ecc.) entro le 2 settimane precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
5. Presenza di versamento nel terzo spazio (come liquido pleurico o addominale significativo) che non può essere controllato mediante drenaggio o altri metodi.
6. È necessario l’uso a lungo termine di steroidi.
7. Ipokaliemia e ipomagnesemia irrisolte al momento dell'arruolamento.
8. Soddisfa uno dei seguenti criteri: varie aritmie clinicamente significative e anomalie della conduzione, come fibrillazione atriale, blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR> 250 msec; vari fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca sintomatica - classe II-IV della New York Heart Association (NYHA), sindrome congenita del QT lungo, sindrome di Brugada, storia di prolungamento dell'intervallo QT (maschi > 470 ms, donne > 480 ms) o torsioni di punta (TdP), storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile prima dei 40 anni, vari farmaci concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT; nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento con il farmaco in studio, ha avuto le seguenti malattie, tra cui angina instabile, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare, embolia polmonare, ecc., o è stato sottoposto a intervento chirurgico di rivascolarizzazione cardiaca.
9. Anamnesi di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede trattamento con steroidi o qualsiasi malattia polmonare interstiziale attiva clinicamente evidente.
10. Infezioni attive note, come l'epatite B (HBsAg positivo e numero di copie del DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥ 200 UI/ml), l'epatite C e l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Non può essere incluso se si è verificata una recidiva o una neoplasia maligna concomitante negli ultimi 5 anni. Possono essere presi in considerazione per l'inclusione il cancro della cervice trattato con intento curativo, il cancro della pelle non melanoma, i tumori superficiali della vescica (tumori non invasivi) o il cancro senza recidiva per 3 anni dopo il trattamento curativo.
12. Storia del trapianto allogenico di organi e del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.
13. Vari fattori che secondo lo sperimentatore influenzano potenzialmente l’assunzione e l’assorbimento di BPI-1178 o osimertinib, inclusi fattori gastrointestinali (come malattie infiammatorie gastrointestinali non controllate, storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale entro 6 mesi, resezione estesa dell’intestino tenue che richiede resezione enterale o parenterale integrazione, incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale, ecc.).
14. Non possono essere incluse la compressione del midollo spinale, le metastasi leptomeningee o le metastasi cerebrali sintomatiche. I pazienti asintomatici con metastasi cerebrali possono essere ammessi a partecipare alle seguenti condizioni: metastasi cerebrali asintomatiche scoperte durante lo screening, determinate dallo sperimentatore come non richiedere steroidi e/o trattamento locale; metastasi cerebrali asintomatiche trattate con terapia locale (come radiazioni) con la sospensione da parte del paziente di steroidi e/o trattamento antiepilettico per almeno 7 giorni prima della prima somministrazione di BPI-1178 in combinazione con osimertinib.
15. Intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o gravi ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture nelle 4 settimane precedenti l'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
16. Radioterapia locale per il sollievo dei sintomi entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio; radioterapia del midollo osseo o radioterapia estesa superiore al 30% entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
17. Presenza di fattori, secondo il giudizio dello sperimentatore, che potrebbero interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con la valutazione dei risultati dello studio, come abuso di sostanze, dipendenza da alcol, malattie mediche, psichiatriche e disturbi sociali, o qualsiasi fattore ritenuto dallo sperimentatore il paziente non è idoneo a ricevere il farmaco in studio (come ipertensione grave, diabete, malattie della tiroide, infezioni gravi, ipertensione portale, cirrosi, ecc.). I pazienti che non erano disposti o non erano in grado di soddisfare i requisiti di questo protocollo di studio saranno esclusi.