En undersøgelse med BPI-1178 og Osimertinib i avancerede ikke-småcellet lungekræftpatienter med EGFR-mutationer (EGFR)

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til denne undersøgelse:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke og evne til at overholde de planlagte besøg og undersøgelsesprocedurer skitseret i protokollen.
2. Alder ≥ 18 år, uanset køn.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (hovedsageligt adenocarcinom) ikke egnet til helbredende kirurgi eller strålebehandling.
4. ECOG Performance Status (ECOG PS) score på 0-1. Forventet overlevelse på mindst 12 uger.
5. Forudgående behandling med en tredjegenerations EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI) målrettet terapi med radiologiske tegn på sygdomsprogression. Den sidste behandling før indskrivning skal vise radiologiske tegn på sygdomsprogression, intolerance over for kemoterapitoksicitet, eller at patienten ikke er berettiget til standardbehandling eller ude af stand til at tolerere det aktuelle behandlingsregime.
6. Mindst én målbar læsion i henhold til kriterierne for responsevaluering i solide tumorer (RECIST) 1.1, som ikke tidligere er blevet bestrålet.
7. Vævs-, plasma- eller cytologiske prøver indsamlet efter sygdomsprogression bekræftet ved billeddannelse efter behandling med en tredjegenerations EGFR TKI, der viser en EGFR-positiv genmutation, der er følsom over for EGFR TKI-behandling (herunder exon 19 deletion, 21 L858R mutation osv.), med eller uden T790M mutation.

8. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, med kliniske laboratorietestresultater, der opfylder følgende kriterier:

   • Hæmatologi: Neutrofiler ≥ 1,5 × 10^9/L; Blodplader ≥ 100 × 10^9/L; Hæmoglobin (Hgb) ≥ 100 g/L;
   • Leverfunktion: Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) (≤3 × ULN for patienter med Gilberts syndrom); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
   • Nyrefunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance rate (CCr, Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 ml/min; Resultat af semikvantitativ urinprøve (f.eks. urinpind), der viser urinprotein < 2+; patienter med urinprotein ≥ 2+ ved baseline bør gennemgå en 24-timers urinopsamling, og proteinindholdet i urinen inden for 24 timer bør være < 1g;
   • Koagulationsfunktion: Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og international normaliseret ratio (INR) begge ≤ 1,5 × ULN;
   • Hjertefunktion: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %;
   • I hvile, mandlig QTcF < 450 msek eller kvindelig QTcF < 470 msek.
9. Evne til at sluge oral medicin.
10. Kvindelige patienter i den reproduktive alder skal acceptere at bruge effektiv prævention i hele undersøgelsesperioden indtil 60 dage efter seponering af BPI-1178 og osimertinib. Kvindelige patienter skal have et negativt graviditetstestresultat før påbegyndelse af behandlingen eller bevise, at der ikke er mulighed for graviditet. Mandlige patienter skal acceptere at bruge effektiv prævention i hele undersøgelsesperioden indtil 120 dage efter seponering af BPI-1178 og osimertinib.
11. Bortset fra stabil grad 2 perifer neuropati (CTCAE v5.0) og alopeci, skal enhver behandlingsrelateret klinisk toksicitet før tilmelding være genvundet til baseline eller grad 1.
12. Alle patienter skal have tilstrækkelig mental kapacitet til at forstå undersøgelsens karakter, betydning og risici forbundet med undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Emner med nogen af ​​følgende kan ikke inkluderes i denne undersøgelse:

1. Anamnese med tidligere eller nuværende brug af antitumorlægemidler rettet mod CDK4/6.
2. Personer med allergi eller en historie med alvorlige allergiske reaktioner.
3. Vævs-, plasma- eller cytologiske prøver indsamlet efter radiologisk bekræftelse af sygdomsprogression, med test, der bekræfter tilstedeværelsen af ​​specifikke terapeutiske mål såsom anaplastisk lymfomkinase (ALK), BRAF V600E eller retinoblastom (Rb) proteintab.
4. Modtog den sidste dosis antitumorbehandling (kemoterapi, målrettet terapi, forsøgsmedicin, immunterapi, tumorembolisering, urtemedicin til antitumorformål osv.) inden for de 2 uger forud for påbegyndelsen af ​​studiets lægemiddeladministration.
5. Tilstedeværelse af tredje rum effusion (såsom betydelig pleura- eller abdominalvæske), som ikke kan kontrolleres med dræning eller andre metoder.
6. Langvarig brug af steroider er påkrævet.
7. Uafklaret hypokaliæmi og hypomagnesæmi på tidspunktet for tilmelding.
8. Opfylder et af følgende kriterier: Forskellige klinisk signifikante arytmier og ledningsabnormiteter, såsom atrieflimren, komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval > 250 msek; forskellige faktorer, der kan øge risikoen for forlængelse af QT-intervallet eller arytmier, såsom symptomatisk hjertesvigt - New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV, medfødt langt QT-syndrom, Brugada-syndrom, historie med forlænget QT-interval (mand > 470 ms, kvinde > 480 ms) eller torsades de pointes (TdP), familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død før 40-årsalderen, forskellige samtidige medikamenter, der kan forlænge QT-intervallet; inden for 6 måneder før start af undersøgelseslægemidlet, havde følgende sygdomme, herunder ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebrovaskulær ulykke, lungeemboli osv., eller gennemgik hjerterevaskulariseringskirurgi.
9. Anamnese med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller enhver klinisk tydelig aktiv interstitiel lungesygdom.
10. Kendte aktive infektioner, såsom hepatitis B (HBsAg positiv og hepatitis B virus (HBV) DNA kopiantal ≥ 200 IE/ml), hepatitis C og human immundefekt virus (HIV) infektion.
11. Kan ikke medtages, hvis der har været tilbagefald eller samtidig malignitet inden for de seneste 5 år. Livmoderhalskræft behandlet med kurativ hensigt, non-melanom hudkræft, overfladiske blæretumorer (non-invasive tumorer) eller cancer uden tilbagevenden i 3 år efter kurativ behandling kan overvejes for inklusion.
12. Historie om allogen organtransplantation og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
13. Forskellige faktorer vurderet af investigator til potentielt at påvirke indtag og absorption af BPI-1178 eller osimertinib, herunder gastrointestinale faktorer (såsom ukontrollerede inflammatoriske gastrointestinale sygdomme, anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder, omfattende tyndtarmsresektion eller forælder, der kræver enteral resektion tilskud, manglende evne til at sluge, kronisk diarré, tarmobstruktion osv.).
14. Rygmarvskompression, leptomeningeale metastaser eller symptomatiske hjernemetastaser kan ikke inkluderes. Asymptomatiske patienter med hjernemetastaser kan få lov til at deltage under følgende forhold: Asymptomatiske hjernemetastaser opdaget under screening, bestemt af investigator til ikke at kræve steroider og/eller lokal behandling; asymptomatiske hjernemetastaser behandlet med lokal terapi (såsom stråling) med patienten seponering af steroider og/eller antiepileptisk behandling i mindst 7 dage før den første administration af BPI-1178 i kombination med osimertinib.
15. Større kirurgi (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) eller alvorlige uhelede sår, sår eller frakturer inden for de 4 uger forud for påbegyndelse af administration af studielægemidlet.
16. Lokal strålebehandling til symptomlindring inden for 1 uge før den første administration af undersøgelseslægemidlet; knoglemarvsstrålebehandling eller omfattende strålebehandling, der overstiger 30 % inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
17. Tilstedeværelse af faktorer, ifølge efterforskerens vurdering, der kan forstyrre patientens deltagelse i forsøget eller vurderingen af ​​undersøgelsesresultater, såsom stofmisbrug, alkoholafhængighed, medicinsk, psykiatrisk sygdom og sociale lidelser, eller faktorer, som efterforskeren vurderer. patienten, der ikke er egnet til at modtage undersøgelseslægemidlet (såsom svær hypertension, diabetes, skjoldbruskkirtelsygdom, alvorlig infektion, portalhypertension, cirrhose osv.). Patienter, der var uvillige eller ude af stand til at overholde kravene i denne undersøgelsesprotokol, vil blive udelukket.