Studie s BPI-1178 a Osimertinibem u pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutacemi EGFR (EGFR)

Kritéria pro zařazení:

Aby byli účastníci způsobilí pro tuto studii, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas a schopnost dodržovat plánované návštěvy a studijní postupy uvedené v protokolu.
2. Věk ≥ 18 let, jakékoli pohlaví.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující nemalobuněčný karcinom plic (zejména adenokarcinom) nevhodný pro kurativní chirurgii nebo radioterapii.
4. ECOG Performance Status (ECOG PS) skóre 0-1. Očekávané přežití minimálně 12 týdnů.
5. Předchozí léčba cílenou terapií inhibitorem tyrozinkinázy EGFR (TKI) třetí generace s radiologickým důkazem progrese onemocnění. Poslední léčba před zařazením musí vykazovat radiologický důkaz progrese onemocnění, intolerance vůči toxicitě chemoterapie nebo pacienta, který není způsobilý pro standardní léčbu nebo není schopen tolerovat současný léčebný režim.
6. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií vyhodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, která nebyla dříve ozářena.
7. Tkáňové, plazmové nebo cytologické vzorky odebrané po progresi onemocnění potvrzené zobrazením po léčbě EGFR TKI třetí generace, prokazující EGFR-pozitivní genovou mutaci citlivou na léčbu EGFR TKI (včetně delece exonu 19, mutace 21 L858R atd.), s mutací T790M nebo bez ní.

8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně s výsledky klinických laboratorních testů splňujících následující kritéria:

   • Hematologie: Neutrofily ≥ 1,5 × 10^9/l; krevní destičky ≥ 100 × 10^9/l; Hemoglobin (Hgb) ≥ 100 g/l;
   • Jaterní funkce: Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) (≤ 3 × ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN;
   • Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu (CCr, Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 50 ml/min; Výsledek semikvantitativního vyšetření moči (např. močová tyčinka) ukazující protein v moči < 2+; pacienti s bílkovinami v moči ≥ 2+ na začátku by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a obsah bílkovin v moči během 24 hodin by měl být < 1 g;
   • Koagulační funkce: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) oba ≤ 1,5 × ULN;
   • Srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %;
   • V klidu, mužské QTcF < 450 ms nebo ženy QTcF < 470 ms.
9. Schopnost polykat perorální léky.
10. Pacientky v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu studie až do 60 dnů po vysazení BPI-1178 a osimertinibu. Pacientky musí mít před zahájením léčby negativní výsledek těhotenského testu nebo prokázat nepřítomnost možnosti otěhotnění. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu studie až do 120 dnů po vysazení BPI-1178 a osimertinibu.
11. Kromě stabilní periferní neuropatie 2. stupně (CTCAE v5.0) a alopecie se jakákoli klinická toxicita související s léčbou před zařazením musí vrátit na výchozí hodnotu nebo na 1. stupeň.
12. Všichni pacienti musí mít dostatečnou mentální kapacitu, aby pochopili povahu, význam studie a rizika spojená se studií.

Kritéria vyloučení:

Do této studie nemohou být zahrnuti subjekty s některou z následujících charakteristik:

1. Historie předchozího nebo současného užívání protinádorových léků cílených na CDK4/6.
2. Jedinci s alergiemi nebo s anamnézou závažných alergických reakcí.
3. Vzorky tkání, plazmy nebo cytologické vzorky odebrané po radiologickém potvrzení progrese onemocnění s testováním potvrzujícím přítomnost specifických terapeutických cílů, jako je kináza anaplastického lymfomu (ALK), ztráta proteinu BRAF V600E nebo retinoblastom (Rb).
4. Dostal poslední dávku protinádorové léčby (chemoterapie, cílená léčba, hodnocené léky, imunoterapie, embolizace nádorů, bylinná medicína pro protinádorové účely atd.) během 2 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
5. Přítomnost výpotku ve třetím prostoru (jako je významná pleurální nebo břišní tekutina), kterou nelze kontrolovat drenáží nebo jinými metodami.
6. Je nutné dlouhodobé užívání steroidů.
7. Nevyřešená hypokalémie a hypomagnezémie v době zařazení.
8. Splňuje kterékoli z následujících kritérií: Různé klinicky významné arytmie a abnormality vedení, jako je fibrilace síní, úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 msec; různé faktory, které mohou zvýšit riziko prodloužení QT intervalu nebo příhod arytmie, jako je symptomatické srdeční selhání – New York Heart Association (NYHA) třída II-IV, vrozený syndrom dlouhého QT, Brugadův syndrom, anamnéza prodloužení QT intervalu (muži > 470 ms, ženy > 480 ms) nebo torsades de pointes (TdP), rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt před 40. rokem věku, různé souběžné léky, které mohou prodloužit QT interval; během 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem měli následující onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody, plicní embolie atd., nebo podstoupili srdeční revaskularizační operaci.
9. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující léčbu steroidy nebo jakékoli klinicky zjevné aktivní intersticiální plicní onemocnění.
10. Známé aktivní infekce, jako je hepatitida B (HBsAg pozitivní a virus hepatitidy B (HBV) s počtem kopií DNA ≥ 200 IU/ml), hepatitida C a infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
11. Nelze zahrnout, pokud došlo v posledních 5 letech k relapsu nebo souběžnému zhoubnému bujení. O zařazení lze zvážit karcinom děložního čípku léčený s kurativním záměrem, nemelanomový karcinom kůže, povrchové tumory močového měchýře (neinvazivní tumory) nebo karcinom bez recidivy po dobu 3 let po kurativní léčbě.
12. Historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.
13. Různé faktory, které výzkumník posoudil jako potenciálně ovlivňující příjem a absorpci BPI-1178 nebo osimertinibu, včetně gastrointestinálních faktorů (jako jsou nekontrolovaná zánětlivá gastrointestinální onemocnění, anamnéza břišní píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců, rozsáhlá resekce tenkého střeva vyžadující enterální nebo parenterální suplementace, neschopnost polykat, chronický průjem, střevní neprůchodnost atd.).
14. Nelze zahrnout kompresi míchy, leptomeningeální metastázy nebo symptomatické mozkové metastázy. Asymptomatickým pacientům s mozkovými metastázami může být umožněna účast za následujících podmínek: Asymptomatické mozkové metastázy objevené během screeningu, o nichž výzkumník rozhodl, že nevyžadují steroidy a/nebo lokální léčbu; asymptomatické mozkové metastázy léčené lokální terapií (jako je ozařování), přičemž pacient přerušil steroidní a/nebo antiepileptickou léčbu po dobu alespoň 7 dnů před prvním podáním BPI-1178 v kombinaci s osimertinibem.
15. Velký chirurgický zákrok (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) nebo těžké nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny během 4 týdnů před zahájením podávání studovaného léku.
16. Lokální radiační terapie pro zmírnění symptomů během 1 týdne před prvním podáním studovaného léku; radiační terapie kostní dřeně nebo extenzivní radiační terapie přesahující 30 % během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku.
17. Přítomnost faktorů, podle úsudku zkoušejícího, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie, jako je zneužívání návykových látek, závislost na alkoholu, zdravotní, psychiatrická onemocnění a sociální poruchy, nebo jakékoli faktory, které zkoušející usoudí pacient nevhodný pro příjem studovaného léku (jako je těžká hypertenze, diabetes, onemocnění štítné žlázy, těžká infekce, portální hypertenze, cirhóza atd.). Pacienti, kteří nebyli ochotni nebo schopni splnit požadavky tohoto protokolu studie, budou vyloučeni.