Une étude avec le BPI-1178 et l'osimertinib chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé présentant des mutations de l'EGFR (EGFR)

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à cette étude :

1. Consentement éclairé écrit signé et capacité à se conformer aux visites programmées et aux procédures d'étude décrites dans le protocole.
2. Âge ≥ 18 ans, tout sexe.
3. Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique (principalement adénocarcinome) confirmé histologiquement ou cytologiquement, non adapté à la chirurgie curative ou à la radiothérapie.
4. Score ECOG Performance Status (ECOG PS) de 0-1. Survie attendue d'au moins 12 semaines.
5. Traitement préalable avec un traitement ciblé par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR de troisième génération, avec preuve radiologique de progression de la maladie. Le dernier traitement avant l'inscription doit montrer des preuves radiologiques de progression de la maladie, d'intolérance à la toxicité de la chimiothérapie ou d'inéligibilité du patient au traitement standard ou incapable de tolérer le schéma thérapeutique actuel.
6. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 qui n'a pas été irradiée auparavant.
7. Échantillons de tissus, de plasma ou cytologiques prélevés après progression de la maladie confirmée par imagerie suite à un traitement par un ITK EGFR de troisième génération, démontrant une mutation génique EGFR-positive sensible au traitement par EGFR TKI (y compris délétion de l'exon 19, mutation 21 L858R, etc.), avec ou sans mutation T790M.

8. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, avec des résultats de tests de laboratoire clinique répondant aux critères suivants :

   • Hématologie : neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L ; Plaquettes ≥ 100 × 10^9/L ; Hémoglobine (Hgb) ≥ 100 g/L ;
   • Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) (≤3 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ;
   • Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou taux de clairance de la créatinine (CCr, formule Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min ; Résultat d'un test d'urine semi-quantitatif (par exemple, bandelette urinaire) montrant une protéine urinaire < 2+ ; les patients ayant une protéine urinaire ≥ 2+ au départ doivent subir un prélèvement d'urine de 24 heures et la teneur en protéines dans l'urine dans les 24 heures doit être < 1 g ;
   • Fonction de coagulation : temps de céphaline activée (APTT) et rapport international normalisé (INR) tous deux ≤ 1,5 × LSN ;
   • Fonction cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ;
   • Au repos, QTcF mâle < 450 msec ou QTcF femelle < 470 msec.
9. Capacité à avaler des médicaments oraux.
10. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de la période d'étude jusqu'à 60 jours après l'arrêt du BPI-1178 et de l'osimertinib. Les patientes doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse avant le début du traitement ou prouver l’absence de possibilité de grossesse. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception efficace tout au long de la période d'étude jusqu'à 120 jours après l'arrêt du BPI-1178 et de l'osimertinib.
11. Hormis la neuropathie périphérique stable de grade 2 (CTCAE v5.0) et l'alopécie, toute toxicité clinique liée au traitement avant l'inscription doit être revenue au niveau de référence ou au grade 1.
12. Tous les patients doivent avoir une capacité mentale suffisante pour comprendre la nature, la signification de l'étude et les risques associés à l'étude.

Critère d'exclusion:

Les sujets présentant l'un des éléments suivants ne peuvent pas être inclus dans cette étude :

1. Antécédents d'utilisation antérieure ou actuelle de médicaments antitumoraux ciblant CDK4/6.
2. Les personnes souffrant d'allergies ou ayant des antécédents de réactions allergiques graves.
3. Échantillons de tissus, de plasma ou cytologiques prélevés après confirmation radiologique de la progression de la maladie, avec des tests confirmant la présence de cibles thérapeutiques spécifiques telles que la kinase du lymphome anaplasique (ALK), le BRAF V600E ou la perte de protéine du rétinoblastome (Rb).
4. Reçu la dernière dose de traitement antitumoral (chimiothérapie, thérapie ciblée, médicaments expérimentaux, immunothérapie, embolisation tumorale, phytothérapie à des fins antitumorales, etc.) dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
5. Présence d'un épanchement dans le troisième espace (tel qu'un liquide pleural ou abdominal important) qui ne peut pas être contrôlé par drainage ou par d'autres méthodes.
6. L'utilisation à long terme de stéroïdes est nécessaire.
7. Hypokaliémie et hypomagnésémie non résolues au moment de l'inscription.
8. Répond à l'un des critères suivants : diverses arythmies et anomalies de conduction cliniquement significatives, telles que fibrillation auriculaire, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms ; divers facteurs pouvant augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements d'arythmie, tels qu'une insuffisance cardiaque symptomatique - classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA), un syndrome congénital du QT long, un syndrome de Brugada, des antécédents d'allongement de l'intervalle QT (homme > 470). ms, femme > 480 ms) ou torsades de pointes (TdP), antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, divers médicaments concomitants pouvant prolonger l'intervalle QT ; dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, vous avez souffert des maladies suivantes, notamment un angor instable, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une embolie pulmonaire, etc., ou avez subi une chirurgie de revascularisation cardiaque.
9. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou toute maladie pulmonaire interstitielle active cliniquement évidente.
10. Infections actives connues, telles que l'hépatite B (AgHBs positif et nombre de copies d'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) ≥ 200 UI/ml), l'hépatite C et l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. Ne peut être inclus s’il y a eu une rechute ou une tumeur maligne concomitante au cours des 5 dernières années. Le cancer du col de l'utérus traité à visée curative, le cancer de la peau autre que le mélanome, les tumeurs superficielles de la vessie (tumeurs non invasives) ou le cancer sans récidive pendant 3 ans après un traitement curatif peuvent être envisagés pour l'inclusion.
12. Histoire de la transplantation allogénique d'organes et de la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
13. Divers facteurs jugés par l'investigateur comme affectant potentiellement la prise et l'absorption du BPI-1178 ou de l'osimertinib, y compris des facteurs gastro-intestinaux (tels que des maladies gastro-intestinales inflammatoires non contrôlées, des antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois, une résection étendue de l'intestin grêle nécessitant une voie entérale ou parentérale). supplémentation, incapacité à avaler, diarrhée chronique, occlusion intestinale, etc.).
14. La compression médullaire, les métastases leptoméningées ou les métastases cérébrales symptomatiques ne peuvent pas être incluses. Les patients asymptomatiques présentant des métastases cérébrales peuvent être autorisés à participer dans les conditions suivantes : métastases cérébrales asymptomatiques découvertes lors du dépistage, déterminées par l'investigateur comme ne nécessitant pas de stéroïdes et/ou de traitement local ; métastases cérébrales asymptomatiques traitées par thérapie locale (telle qu'une radiothérapie), le patient arrêtant les stéroïdes et/ou le traitement antiépileptique pendant au moins 7 jours avant la première administration de BPI-1178 en association avec l'osimertinib.
15. Chirurgie majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) ou plaies, ulcères ou fractures graves non cicatrisées dans les 4 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
16. Radiothérapie locale pour soulager les symptômes dans la semaine précédant la première administration du médicament à l'étude ; radiothérapie de la moelle osseuse ou radiothérapie étendue dépassant 30 % dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
17. Présence de facteurs, selon le jugement de l'investigateur, qui peuvent interférer avec la participation du patient à l'essai ou l'évaluation des résultats de l'étude, tels que la toxicomanie, la dépendance à l'alcool, les maladies médicales, psychiatriques et les troubles sociaux, ou tout facteur jugé par l'investigateur. le patient n'est pas apte à recevoir le médicament à l'étude (tel qu'une hypertension sévère, un diabète, une maladie thyroïdienne, une infection grave, une hypertension portale, une cirrhose, etc.). Les patients qui ne voulaient pas ou ne pouvaient pas se conformer aux exigences de ce protocole d'étude seront exclus.