En studie med BPI-1178 och Osimertinib i avancerade icke-småcelliga lungcancerpatienter med EGFR-mutationer (EGFR)

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till denna studie:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke och förmåga att följa de schemalagda besöken och studieprocedurerna som beskrivs i protokollet.
2. Ålder ≥ 18 år, oavsett kön.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (främst adenokarcinom) inte lämplig för botande kirurgi eller strålbehandling.
4. ECOG Performance Status (ECOG PS) resultat på 0-1. Förväntad överlevnad på minst 12 veckor.
5. Tidigare behandling med en tredje generationens EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI) riktad terapi, med radiologiska bevis på sjukdomsprogression. Den sista behandlingen före inskrivningen måste visa radiologiska tecken på sjukdomsprogression, intolerans mot kemoterapitoxicitet eller att patienten inte är berättigad till standardbehandling eller inte kan tolerera den aktuella behandlingsregimen.
6. Minst en mätbar lesion enligt kriteriet Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 som inte tidigare har bestrålats.
7. Vävnads-, plasma- eller cytologiska prover som tagits efter sjukdomsprogression bekräftat genom bildbehandling efter behandling med en tredje generationens EGFR TKI, som visar en EGFR-positiv genmutation känslig för EGFR TKI-behandling (inklusive exon 19 deletion, 21 L858R mutation, etc.), med eller utan T790M-mutation.

8. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion, med kliniska laboratorietestresultat som uppfyller följande kriterier:

   • Hematologi: Neutrofiler ≥ 1,5 × 10^9/L; Blodplättar ≥ 100 × 10^9/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 100 g/L;
   • Leverfunktion: Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN) (≤3 × ULN för patienter med Gilberts syndrom); Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × ULN;
   • Njurfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance-hastighet (CCr, Cockcroft-Gault-formel) ≥ 50 ml/min; Semi-kvantitativ urintestning (t.ex. urinsticka) resultat som visar urinprotein < 2+; patienter med urinprotein ≥ 2+ vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling, och proteinhalten i urinen inom 24 timmar bör vara < 1g;
   • Koagulationsfunktion: Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och internationell normaliserad ratio (INR) båda ≤ 1,5 × ULN;
   • Hjärtfunktion: Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %;
   • I vila, manlig QTcF < 450 msek eller kvinnlig QTcF < 470 msek.
9. Förmåga att svälja orala mediciner.
10. Kvinnliga patienter i reproduktiv ålder måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under hela studieperioden fram till 60 dagar efter avslutad behandling med BPI-1178 och osimertinib. Kvinnliga patienter måste ha ett negativt graviditetstestresultat innan behandlingen påbörjas eller bevisa frånvaron av graviditetsmöjlighet. Manliga patienter måste gå med på att använda effektiv preventivmedel under hela studieperioden fram till 120 dagar efter avslutad behandling med BPI-1178 och osimertinib.
11. Förutom stabil grad 2 perifer neuropati (CTCAE v5.0) och alopeci måste all behandlingsrelaterad klinisk toxicitet före inskrivningen ha återhämtat sig till baslinjen eller grad 1.
12. Alla patienter måste ha tillräcklig mental kapacitet för att förstå studiens natur, betydelse och risker förknippade med studien.

Exklusions kriterier:

Ämnen med något av följande kan inte inkluderas i denna studie:

1. Historik med tidigare eller aktuell användning av antitumörläkemedel som riktar sig mot CDK4/6.
2. Individer med allergier eller en historia av allvarliga allergiska reaktioner.
3. Vävnads-, plasma- eller cytologiska prover insamlade efter radiologisk bekräftelse av sjukdomsprogression, med testning som bekräftar närvaron av specifika terapeutiska mål såsom anaplastiskt lymfomkinas (ALK), BRAF V600E eller proteinförlust av retinoblastom (Rb).
4. Fick den sista dosen av antitumörbehandling (kemoterapi, riktad terapi, prövningsläkemedel, immunterapi, tumöremboli, örtmedicin för antitumörändamål, etc.) inom de 2 veckorna före starten av studieläkemedlets administrering.
5. Förekomst av utgjutning i tredje utrymmet (såsom betydande pleura- eller bukvätska) som inte kan kontrolleras med dränering eller andra metoder.
6. Långvarig användning av steroider krävs.
7. Olöst hypokalemi och hypomagnesemi vid tidpunkten för inskrivningen.
8. Uppfyller något av följande kriterier: Olika kliniskt signifikanta arytmier och överledningsavvikelser, såsom förmaksflimmer, komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall > 250 msek; olika faktorer som kan öka risken för QT-intervallförlängning eller arytmihändelser, såsom symtomatisk hjärtsvikt - New York Heart Association (NYHA) klass II-IV, medfödd långt QT-syndrom, Brugadas syndrom, historia av QT-intervallförlängning (man > 470 ms, kvinna > 480 ms) eller torsades de pointes (TdP), familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död före 40 års ålder, olika samtidiga mediciner som kan förlänga QT-intervallet; inom 6 månader innan studieläkemedlet påbörjades, hade följande sjukdomar, inklusive instabil angina, hjärtinfarkt, cerebrovaskulär olycka, lungemboli, etc., eller genomgick hjärtrevaskulariseringskirurgi.
9. Historik med interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom, strålningspneumonit som kräver steroidbehandling eller någon kliniskt uppenbar aktiv interstitiell lungsjukdom.
10. Kända aktiva infektioner, såsom hepatit B (HBsAg-positiv och hepatit B-virus (HBV) DNA-kopiatal ≥ 200 IE/ml), hepatit C och infektion med humant immunbristvirus (HIV).
11. Kan inte inkluderas om det har skett ett återfall eller samtidig malignitet under de senaste 5 åren. Livmoderhalscancer behandlad med kurativ avsikt, icke-melanom hudcancer, ytliga blåstumörer (icke-invasiva tumörer) eller cancer utan återfall under 3 år efter kurativ behandling kan övervägas för inkludering.
12. Historik om allogen organtransplantation och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
13. Olika faktorer som av utredaren bedöms potentiellt påverka intag och absorption av BPI-1178 eller osimertinib, inklusive gastrointestinala faktorer (såsom okontrollerade inflammatoriska gastrointestinala sjukdomar, historia av bukfistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader, omfattande tunntarmsresektion eller förälder som kräver enteral tarm) kosttillskott, oförmåga att svälja, kronisk diarré, tarmobstruktion, etc.).
14. Ryggmärgskompression, leptomeningeala metastaser eller symtomatiska hjärnmetastaser kan inte inkluderas. Asymtomatiska patienter med hjärnmetastaser kan tillåtas delta under följande förhållanden: Asymtomatiska hjärnmetastaser upptäckta under screening, fastställt av utredaren att inte kräva steroider och/eller lokal behandling; asymtomatiska hjärnmetastaser behandlade med lokal terapi (såsom strålning) där patienten avbryter steroider och/eller antiepileptisk behandling i minst 7 dagar före den första administreringen av BPI-1178 i kombination med osimertinib.
15. Större operationer (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) eller svåra oläkta sår, sår eller frakturer inom de fyra veckorna före påbörjandet av administreringen av studieläkemedlet.
16. Lokal strålbehandling för symtomlindring inom 1 vecka före den första administreringen av studieläkemedlet; benmärgsstrålbehandling eller omfattande strålbehandling som överstiger 30 % inom 4 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet.
17. Förekomst av faktorer, enligt utredarens bedömning, som kan störa patientens deltagande i rättegången eller bedömningen av studieresultat, såsom missbruk, alkoholberoende, medicinsk, psykiatrisk sjukdom och sociala störningar, eller andra faktorer som utredaren bedömer. patienten olämplig för att få studieläkemedlet (såsom svår hypertoni, diabetes, sköldkörtelsjukdom, svår infektion, portalhypertoni, cirros, etc.). Patienter som var ovilliga eller oförmögna att följa kraven i detta studieprotokoll kommer att exkluderas.