Tutkimus BPI-1178:lla ja osimertinibillä edenneillä ei-pienisoluisilla keuhkosyöpäpotilailla, joilla on EGFR-mutaatioita (EGFR)

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus ja kyky noudattaa pöytäkirjassa esitettyjä suunniteltuja vierailuja ja tutkimusmenettelyjä.
2. Ikä ≥ 18 vuotta, mikä tahansa sukupuoli.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (pääasiassa adenokarsinooma), joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon.
4. ECOG Performance Status (ECOG PS) -pisteet 0-1. Odotettu elinikä vähintään 12 viikkoa.
5. Aiempi hoito kolmannen sukupolven EGFR-tyrosiinikinaasi-inhibiittorilla (TKI) kohdistetulla hoidolla, jossa on radiologista näyttöä taudin etenemisestä. Viimeisessä hoidossa ennen ilmoittautumista on osoitettava radiologisia todisteita taudin etenemisestä, kemoterapian toksisuuden intoleranssista tai siitä, että potilas ei kelpaa normaaliin hoitoon tai ei siedä nykyistä hoito-ohjelmaa.
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kriteerien mukaan, jota ei ole aiemmin säteilytetty.
7. Kudos-, plasma- tai sytologiset näytteet, jotka on kerätty taudin etenemisen jälkeen, jotka on vahvistettu kuvantamisella kolmannen sukupolven EGFR TKI -hoidon jälkeen ja jotka osoittavat EGFR-positiivisen geenimutaation, joka on herkkä EGFR TKI -hoidolle (mukaan lukien eksonin 19 deleetio, 21 L858R-mutaatio jne.), T790M-mutaation kanssa tai ilman.

8. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta, ja kliiniset laboratoriotestit täyttävät seuraavat kriteerit:

   • Hematologia: Neutrofiilit ≥ 1,5 × 10^9/l; Verihiutaleet ≥ 100 × 10^9/l; Hemoglobiini (Hgb) ≥ 100 g/l;
   • Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) (≤3 × ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä); alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN;
   • Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistuma (CCr, Cockcroft-Gault-kaava) ≥ 50 ml/min; Puolikvantitatiivisen virtsan testin (esim. virtsan mittatikku) tulos, joka osoittaa virtsan proteiinia < 2+; potilaille, joiden virtsan proteiinia on lähtötilanteessa ≥ 2+, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja virtsan proteiinipitoisuuden tulee olla 24 tunnin sisällä < 1 g;
   • Koagulaatiotoiminto: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) molemmat ≤ 1,5 × ULN;
   • Sydämen toiminta: vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %;
   • Lepotilassa miehen QTcF < 450 ms tai naisen QTcF < 470 ms.
9. Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä.
10. Lisääntymisikäisten naispotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan 60 päivään asti BPI-1178:n ja osimertinibin käytön lopettamisen jälkeen. Naispotilaalla tulee olla negatiivinen raskaustesti ennen hoidon aloittamista tai se on todistettava, ettei raskaus ole mahdollista. Miespotilaiden on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä koko tutkimusjakson ajan 120 päivään asti BPI-1178:n ja osimertinibin käytön lopettamisen jälkeen.
11. Lukuun ottamatta stabiilia asteen 2 perifeeristä neuropatiaa (CTCAE v5.0) ja hiustenlähtöä, kaikkien hoitoon liittyvien kliinisten toksisuuksien on oltava palautuneet lähtötasolle tai asteeseen 1.
12. Kaikilla potilailla tulee olla riittävä henkinen kyky ymmärtää tutkimuksen luonne, merkitys ja tutkimukseen liittyvät riskit.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilöitä, joilla on jokin seuraavista, ei voida ottaa mukaan tähän tutkimukseen:

1. CDK4/6:een kohdistuvien kasvainlääkkeiden aikaisempi tai nykyinen käyttö.
2. Henkilöt, joilla on allergioita tai joilla on ollut vakavia allergisia reaktioita.
3. Kudos-, plasma- tai sytologiset näytteet, jotka on kerätty taudin etenemisen radiologisen vahvistuksen jälkeen, ja testaus vahvistaa tiettyjen terapeuttisten kohteiden, kuten anaplastisen lymfoomakinaasin (ALK), BRAF V600E:n tai retinoblastooman (Rb) proteiinin häviämisen.
4. Sai viimeisen annoksen kasvainten vastaista hoitoa (kemoterapia, kohdennettu hoito, tutkimuslääkkeet, immunoterapia, kasvaimen embolisaatio, kasvainlääkkeitä jne.) 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
5. Kolmannen tilan nesteen esiintyminen (kuten merkittävää keuhkopussin tai vatsan nestettä), jota ei voida hallita tyhjennyksellä tai muilla menetelmillä.
6. Steroidien pitkäaikainen käyttö on tarpeen.
7. Ratkaisematon hypokalemia ja hypomagnesemia ilmoittautumisen yhteydessä.
8. Täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä: Erilaiset kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt ja johtumishäiriöt, kuten eteisvärinä, täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos, PR-väli > 250 ms; useita tekijöitä, jotka voivat lisätä QT-ajan pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten oireinen sydämen vajaatoiminta - New York Heart Associationin (NYHA) luokka II-IV, synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä, QT-ajan piteneminen historiassa (mies > 470) ms, nainen > 480 ms) tai torsades de pointes (TdP), pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema ennen 40 vuoden ikää, erilaiset samanaikaiset lääkkeet, jotka voivat pidentää QT-aikaa; 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista hänellä oli seuraavat sairaudet, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö, keuhkoembolia jne., tai hänelle on tehty sydämen revaskularisaatioleikkaus.
9. Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa kliinisesti ilmeinen aktiivinen interstitiaalinen keuhkosairaus.
10. Tunnetut aktiiviset infektiot, kuten hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA-kopioluku ≥ 200 IU/ml), hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio.
11. Ei voida sisällyttää, jos viimeisten 5 vuoden aikana on ollut uusiutuminen tai samanaikainen pahanlaatuisuus. Kohdunkaulansyöpä, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, ei-melanooma-ihosyöpä, pinnalliset virtsarakon kasvaimet (ei-invasiiviset kasvaimet) tai syöpä, joka ei uusiudu 3 vuoteen parantavan hoidon jälkeen, voidaan harkita sisällyttämistä.
12. Allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.
13. Useat tekijät, jotka tutkija arvioi mahdollisesti vaikuttavan BPI-1178:n tai osimertinibin saantiin ja imeytymiseen, mukaan lukien ruoansulatuskanavan tekijät (kuten hallitsemattomat tulehdukselliset maha-suolikanavan sairaudet, vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden sisällä, laaja ohutsuolen resektio tai parenteraalinen resektio lisäravinteet, nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suolitukos jne.).
14. Selkäytimen kompressiota, leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä tai oireenmukaisia ​​aivometastaaseja ei voida ottaa mukaan. Oireettomia potilaita, joilla on aivometastaaseja, voidaan sallia osallistua seuraavissa olosuhteissa: Seulonnan aikana löydetyt oireettomat aivometastaasit, joiden tutkija on määrittänyt, että ne eivät vaadi steroideja ja/tai paikallista hoitoa; oireettomia aivometastaaseja, joita hoidetaan paikallisella hoidolla (kuten säteilyllä) potilaan keskeyttäessä steroidien ja/tai epilepsiahoidon vähintään 7 päivän ajan ennen BPI-1178:n ensimmäistä antoa yhdessä osimertinibin kanssa.
15. Suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) tai vakavat parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat 4 viikon aikana ennen tutkimuslääkkeen antamista.
16. Paikallinen sädehoito oireiden lievittämiseksi viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa; luuytimen sädehoito tai laaja sädehoito, joka ylittää 30 % 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa.
17. Sellaisten tekijöiden olemassaolo tutkijan harkinnan mukaan, jotka voivat häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen tai tutkimustulosten arviointia, kuten päihteiden väärinkäyttö, alkoholiriippuvuus, lääketieteelliset, psykiatriset sairaudet ja sosiaaliset häiriöt tai muut tekijät, jotka tutkija arvioi potilas, joka ei sovellu tutkimuslääkkeen saamiseen (kuten vaikea verenpainetauti, diabetes, kilpirauhassairaus, vakava infektio, portaaliverenpaine, kirroosi jne.). Potilaat, jotka eivät halunneet tai eivät pystyneet noudattamaan tämän tutkimusprotokollan vaatimuksia, suljetaan pois.