Um estudo com BPI-1178 e Osimertinibe em pacientes avançados com câncer de pulmão de células não pequenas com mutações de EGFR (EGFR)

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para este estudo:

1. Consentimento informado por escrito assinado e capacidade de cumprir as visitas agendadas e procedimentos de estudo descritos no protocolo.
2. Idade ≥ 18 anos, qualquer sexo.
3. Câncer de pulmão de células não pequenas, localmente avançado ou metastático, confirmado histologicamente ou citologicamente (principalmente adenocarcinoma), não adequado para cirurgia curativa ou radioterapia.
4. Pontuação do status de desempenho ECOG (ECOG PS) de 0-1. Sobrevida esperada de pelo menos 12 semanas.
5. Tratamento prévio com terapia direcionada ao inibidor de tirosina quinase (TKI) EGFR de terceira geração, com evidência radiológica de progressão da doença. O último tratamento antes da inscrição deve mostrar evidência radiológica de progressão da doença, intolerância à toxicidade da quimioterapia ou o paciente ser inelegível para o tratamento padrão ou incapaz de tolerar o regime de tratamento atual.
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) 1.1 que não foi previamente irradiada.
7. Amostras de tecido, plasma ou citológicas coletadas após progressão da doença confirmada por imagem após tratamento com um EGFR TKI de terceira geração, demonstrando uma mutação genética positiva para EGFR sensível ao tratamento com EGFR TKI (incluindo deleção do exon 19, mutação 21 L858R, etc.), com ou sem mutação T790M.

8. Função adequada de órgãos e medula óssea, com resultados de exames laboratoriais clínicos atendendo aos seguintes critérios:

   • Hematologia: Neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L; Plaquetas ≥ 100 × 10^9/L; Hemoglobina (Hgb) ≥ 100 g/L;
   • Função hepática: Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) (≤3 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN;
   • Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou taxa de depuração de creatinina (CCr, fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 mL/min; Resultado do teste semiquantitativo de urina (por exemplo, tira reagente de urina) mostrando proteína na urina < 2+; pacientes com proteína urinária ≥ 2+ no início do estudo devem ser submetidos a coleta de urina de 24 horas, e o conteúdo de proteína na urina em 24 horas deve ser < 1g;
   • Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e razão normalizada internacional (INR), ambos ≤ 1,5 × LSN;
   • Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%;
   • Em repouso, QTcF masculino < 450 mseg ou QTcF feminino < 470 mseg.
9. Capacidade de engolir medicamentos orais.
10. Pacientes do sexo feminino em idade reprodutiva devem concordar em usar anticoncepcionais eficazes durante todo o período do estudo até 60 dias após a descontinuação do BPI-1178 e do osimertinibe. Pacientes do sexo feminino devem apresentar resultado negativo no teste de gravidez antes do início do tratamento ou comprovar a ausência de possibilidade de gravidez. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar anticoncepcionais eficazes durante todo o período do estudo até 120 dias após a descontinuação do BPI-1178 e do osimertinibe.
11. Além da neuropatia periférica estável de Grau 2 (CTCAE v5.0) e alopecia, qualquer toxicidade clínica relacionada ao tratamento antes da inscrição deve ter recuperado até o valor basal ou Grau 1.
12. Todos os pacientes devem ter capacidade mental suficiente para compreender a natureza, o significado do estudo e os riscos associados ao estudo.

Critério de exclusão:

Indivíduos com qualquer um dos seguintes itens não podem ser incluídos neste estudo:

1. História de uso anterior ou atual de medicamentos antitumorais direcionados a CDK4/6.
2. Indivíduos com alergias ou histórico de reações alérgicas graves.
3. Amostras de tecido, plasma ou citológicas coletadas após confirmação radiológica da progressão da doença, com testes confirmando a presença de alvos terapêuticos específicos, como linfoma anaplásico quinase (ALK), BRAF V600E ou perda de proteína de retinoblastoma (Rb).
4. Recebeu a última dose de tratamento antitumoral (quimioterapia, terapia direcionada, medicamentos experimentais, imunoterapia, embolização tumoral, fitoterapia para fins antitumorais, etc.) nas 2 semanas anteriores ao início da administração do medicamento em estudo.
5. Presença de derrame no terceiro espaço (como líquido pleural ou abdominal significativo) que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos.
6. É necessário o uso prolongado de esteróides.
7. Hipocalemia e hipomagnesemia não resolvidas no momento da inscrição.
8. Atende a qualquer um dos seguintes critérios: Várias arritmias clinicamente significativas e anormalidades de condução, como fibrilação atrial, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR> 250 mseg; vários fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos de arritmia, como insuficiência cardíaca sintomática - classe II-IV da New York Heart Association (NYHA), síndrome congênita do QT longo, síndrome de Brugada, história de prolongamento do intervalo QT (homem> 470 ms, sexo feminino > 480 ms) ou torsades de pointes (TdP), história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade, vários medicamentos concomitantes que podem prolongar o intervalo QT; nos 6 meses anteriores ao início do medicamento do estudo, teve as seguintes doenças, incluindo angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, embolia pulmonar, etc., ou foi submetido a cirurgia de revascularização cardíaca.
9. História de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteróides ou qualquer doença pulmonar intersticial ativa clinicamente evidente.
10. Infecções ativas conhecidas, como hepatite B (HBsAg positivo e número de cópias de DNA do vírus da hepatite B (HBV) ≥ 200 UI/ml), hepatite C e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. Não pode ser incluído se houve recidiva ou malignidade concomitante nos últimos 5 anos. Câncer cervical tratado com intenção curativa, câncer de pele não melanoma, tumores superficiais de bexiga (tumores não invasivos) ou câncer sem recorrência por 3 anos após o tratamento curativo podem ser considerados para inclusão.
12. História de transplante alogênico de órgãos e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
13. Vários fatores considerados pelo investigador como potencialmente afetando a ingestão e absorção de BPI-1178 ou osimertinibe, incluindo fatores gastrointestinais (como doenças gastrointestinais inflamatórias não controladas, história de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses, ressecção extensa do intestino delgado que requer enteral ou parenteral suplementação, incapacidade de engolir, diarreia crónica, obstrução intestinal, etc.).
14. Compressão da medula espinhal, metástases leptomeníngeas ou metástases cerebrais sintomáticas não podem ser incluídas. Pacientes assintomáticos com metástases cerebrais podem ser autorizados a participar nas seguintes condições: Metástases cerebrais assintomáticas descobertas durante a triagem, determinadas pelo investigador para não necessitarem de esteróides e/ou tratamento local; metástases cerebrais assintomáticas tratadas com terapia local (como radiação) com o paciente descontinuando esteróides e/ou tratamento antiepiléptico por pelo menos 7 dias antes da primeira administração de BPI-1178 em combinação com osimertinib.
15. Cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou feridas graves não cicatrizadas, úlceras ou fraturas nas 4 semanas anteriores ao início da administração do medicamento em estudo.
16. Radioterapia local para alívio dos sintomas dentro de 1 semana antes da primeira administração do medicamento em estudo; radioterapia de medula óssea ou radioterapia extensa superior a 30% dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento em estudo.
17. Presença de fatores, de acordo com o julgamento do investigador, que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo, como abuso de substâncias, dependência de álcool, doenças médicas, psiquiátricas e distúrbios sociais, ou quaisquer fatores que o investigador considere o paciente inadequado para receber o medicamento do estudo (como hipertensão grave, diabetes, doença da tireoide, infecção grave, hipertensão portal, cirrose, etc.). Os pacientes que não quiseram ou não puderam cumprir os requisitos deste protocolo de estudo serão excluídos.