Vizsgálat BPI-1178-cal és osimertinibbel EGFR-mutációval rendelkező, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákos betegeknél (EGFR)

Bevételi kritériumok:

A résztvevőknek teljesíteniük kell az alábbi felvételi kritériumok mindegyikét, hogy részt vehessenek ebben a tanulmányban:

1. Aláírt írásos, tájékozott beleegyezés, valamint a jegyzőkönyvben vázolt tervezett látogatások és tanulmányi eljárások betartására való képesség.
2. Életkor ≥ 18 év, bármilyen nem.
3. Szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák (főleg adenocarcinoma), amely nem alkalmas gyógyító műtétre vagy sugárkezelésre.
4. ECOG Performance Status (ECOG PS) pontszáma 0-1. A várható túlélés legalább 12 hét.
5. Előzetes kezelés harmadik generációs EGFR tirozin kináz gátlóval (TKI) célzott terápia, a betegség progressziójának radiológiai bizonyítékával. A beiratkozás előtti utolsó kezelésnek radiológiai bizonyítékot kell mutatnia a betegség progressziójára, a kemoterápiás toxicitás intoleranciájára, vagy arra, hogy a beteg nem jogosult a szokásos kezelésre, vagy nem tolerálja a jelenlegi kezelési rendet.
6. Legalább egy mérhető lézió a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 kritériumai szerint, amelyet korábban nem sugároztak be.
7. Szövet-, plazma- vagy citológiai minták, amelyeket a harmadik generációs EGFR TKI-val végzett kezelést követően képalkotó vizsgálattal igazoltak a betegség progressziója után, amely EGFR-pozitív génmutációt mutat, amely érzékeny az EGFR TKI-kezelésre (beleértve a 19-es exon delécióját, a 21-es L858R mutációt stb.), T790M mutációval vagy anélkül.

8. Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció, a következő kritériumoknak megfelelő klinikai laboratóriumi vizsgálati eredményekkel:

   • Hematológia: neutrofilek ≥ 1,5 × 10^9/l; Vérlemezkék ≥ 100 × 10^9/L; Hemoglobin (Hgb) ≥ 100 g/L;
   • Májfunkció: Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN) (≤ 3 × ULN Gilbert-szindrómás betegeknél); alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × ULN;
   • Vesefunkció: szérum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin-clearance (CCr, Cockcroft-Gault formula) ≥ 50 ml/perc; Szemikvantitatív vizeletvizsgálat (pl. vizeletmérő pálca) eredménye, amely szerint a vizelet fehérje < 2+; azoknál a betegeknél, akiknek a vizelet fehérjeszintje a kiinduláskor ≥ 2+, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, és a vizelet fehérjetartalmának 24 órán belül < 1 g-nak kell lennie;
   • Koagulációs funkció: Az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) és a nemzetközi normalizált arány (INR) egyaránt ≤ 1,5 × ULN;
   • Szívműködés: Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%;
   • Nyugalomban férfi QTcF < 450 msec vagy nő QTcF < 470 msec.
9. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.
10. A reproduktív korú nőbetegeknek bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat teljes időtartama alatt, egészen a BPI-1178 és az osimertinib kezelés abbahagyását követő 60 napig. A női betegeknek negatív terhességi teszt eredménnyel kell rendelkezniük a kezelés megkezdése előtt, vagy igazolniuk kell a terhesség lehetőségének hiányát. A férfi betegeknek bele kell egyezniük, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat teljes időtartama alatt a BPI-1178 és az osimertinib kezelés abbahagyását követő 120 napig.
11. A stabil 2. fokozatú perifériás neuropátián (CTCAE v5.0) és az alopecián kívül minden kezeléssel összefüggő klinikai toxicitásnak a felvétel előtt helyre kell állnia a kiindulási értékre vagy az 1. fokozatra.
12. Minden betegnek elegendő mentális kapacitással kell rendelkeznie ahhoz, hogy megértse a vizsgálat természetét, jelentőségét és a vizsgálattal kapcsolatos kockázatokat.

Kizárási kritériumok:

Az alábbiak bármelyikével rendelkező alanyok nem vehetők részt ebben a vizsgálatban:

1. A CDK4/6-ot célzó daganatellenes szerek korábbi vagy jelenlegi használatának története.
2. Allergiás egyének vagy súlyos allergiás reakciók kórtörténetében.
3. Szövet-, plazma- vagy citológiai minták, amelyeket a betegség progressziójának radiológiai megerősítése után gyűjtenek, olyan tesztekkel, amelyek megerősítik a specifikus terápiás célpontok jelenlétét, mint például az anaplasztikus limfóma kináz (ALK), BRAF V600E vagy a retinoblasztóma (Rb) fehérjevesztése.
4. Megkapta az utolsó adag daganatellenes kezelést (kemoterápia, célzott terápia, vizsgálati gyógyszerek, immunterápia, tumorembolizáció, daganatellenes gyógynövényes gyógyszer stb.) a vizsgálati gyógyszer adásának megkezdését megelőző 2 héten belül.
5. Harmadik térbeli folyadékgyülem jelenléte (például jelentős pleurális vagy hasi folyadék), amely nem szabályozható elvezetéssel vagy más módszerekkel.
6. A szteroidok hosszú távú alkalmazása szükséges.
7. Megoldatlan hypokalaemia és hypomagnesemia a beiratkozáskor.
8. Megfelel a következő kritériumok bármelyikének: Különféle klinikailag jelentős aritmiák és vezetési rendellenességek, mint például pitvarfibrilláció, teljes bal oldali köteg-elágazás, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk, PR-intervallum > 250 msec; különböző tényezők, amelyek növelhetik a QT-szakasz megnyúlásának vagy az aritmiás események kockázatát, mint például a tünetekkel járó szívelégtelenség – New York Heart Association (NYHA) II-IV osztály, veleszületett hosszú QT-szindróma, Brugada-szindróma, a kórtörténetben előforduló QT-szakasz megnyúlás (férfi > 470) ms, nő > 480 ms) vagy torsades de pointes (TdP), a családban előfordult hosszú QT-szindróma vagy 40 éves kor előtti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, különféle egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyek meghosszabbíthatják a QT-intervallumot; a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 6 hónapon belül a következő betegségekben szenvedett, beleértve az instabil anginát, a szívinfarktust, az agyi érkatasztrófát, a tüdőembóliát stb., vagy szív revaszkularizációs műtéten esett át.
9. Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás vagy bármely klinikailag nyilvánvaló aktív intersticiális tüdőbetegség a kórtörténetben.
10. Ismert aktív fertőzések, mint például a hepatitis B (HBsAg pozitív és hepatitis B vírus (HBV) DNS kópiaszáma ≥ 200 NE/ml), hepatitis C és humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
11. Nem számítható bele, ha az elmúlt 5 évben visszaesés vagy egyidejű rosszindulatú daganat volt. A gyógyító szándékkal kezelt méhnyakrák, a nem melanómás bőrrák, a felületes hólyagdaganatok (non-invazív daganatok), vagy a gyógyító kezelést követően 3 évig nem kiújuló daganatok figyelembe vehetők.
12. Az allogén szervtranszplantáció és az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció története.
13. A vizsgáló által megítélt különböző tényezők, amelyek potenciálisan befolyásolhatják a BPI-1178 vagy az osimertinib felvételét és felszívódását, beleértve a gyomor-bélrendszeri tényezőket (például kontrollálatlan gyulladásos gyomor-bélrendszeri betegségek, a kórtörténetben szereplő hasi fisztula vagy gyomor-bélrendszeri perforáció 6 hónapon belül, kiterjedt vékonybél enterális reszekció vagy parenterális reszekció szükségessége) kiegészítés, nyelési képtelenség, krónikus hasmenés, bélelzáródás stb.).
14. A gerincvelő kompressziója, a leptomeningealis metasztázisok vagy a tünetekkel járó agyi áttétek nem vehetők figyelembe. Agyi metasztázisokkal rendelkező tünetmentes betegek részvétele a következő feltételek mellett engedélyezhető: A szűrés során felfedezett tünetmentes agyi áttétek, amelyekről a vizsgáló megállapította, hogy nem igényelnek szteroidokat és/vagy helyi kezelést; tünetmentes agyi metasztázisok helyi terápiával (például sugárzással) kezelve, és a beteg abbahagyta a szteroid és/vagy az epilepszia elleni kezelést legalább 7 nappal a BPI-1178 osimertinibbel kombinációban történő első alkalmazása előtt.
15. Súlyos műtét (craniotomia, thoracotomia vagy laparotomia) vagy súlyos be nem gyógyult sebek, fekélyek vagy törések a vizsgálati gyógyszer beadása előtti 4 héten belül.
16. Helyi sugárterápia a tünetek enyhítésére a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 1 héten belül; csontvelő-sugárterápia vagy kiterjedt, 30%-ot meghaladó sugárterápia a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 4 héten belül.
17. A vizsgáló megítélése szerint olyan tényezők jelenléte, amelyek zavarhatják a páciens vizsgálatban való részvételét vagy a vizsgálati eredmények értékelését, mint például a kábítószerrel való visszaélés, az alkoholfüggőség, az egészségügyi, pszichiátriai betegségek és a szociális zavarok, vagy bármely olyan tényező, amelyet a vizsgáló úgy ítél meg. a vizsgálati gyógyszer befogadására alkalmatlan beteg (például súlyos magas vérnyomás, cukorbetegség, pajzsmirigybetegség, súlyos fertőzés, portális hipertónia, cirrhosis stb.). Azok a betegek, akik nem akartak vagy nem tudtak megfelelni a jelen vizsgálati protokoll követelményeinek, kizárásra kerülnek.