卡多尼利单抗联合阿霉素治疗晚期软组织肉瘤患者的试验

纳入标准：

• 经病理证实的软组织肉瘤（除肺泡/胚胎性横纹肌肉瘤、透明细胞肉瘤、骨外尤文肉瘤、肺泡软组织肉瘤、高分化脂肪肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤等以外的软组织肉瘤）
• 患者被诊断为进行性，研究人员确定病变不适合手术治疗
• 患者未接受过晚期软组织肉瘤的全身治疗（包括化疗、靶向治疗和生物免疫治疗）。 新辅助/辅助治疗（包括化疗、靶向治疗、生物免疫治疗等）结束后已过去6个月以上，且既往使用阿霉素累积剂量≤100 mg/m2
• 对于患有可测量疾病的患者，病变由 RECIST v1.1 定义和监测
• 年龄≥18岁，<60岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态评分为 0-1，截肢者可为 0-2
• 预期生存 > 3 个月
• 器官和骨髓功能充足，定义如下：①血常规（筛查前14天，未输血，无G-CSF，未药物校正）：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白（Hb）≥100克/升； ②血液生化：血清肌酐（Cr）≤1.5×正常上限（ULN）或肌酐清除率≥60ml/min；总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN；天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）水平≤2.5×ULN，有肝转移的受试者应≤5×ULN； ③凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5，凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN； ④尿液分析：尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，则24小时尿蛋白定量必须≤1g； ⑤促甲状腺激素（TSH）≤ULN且≥LLN；如果异常，应检查 T3 和 T4 水平，正常 T3 和 T4 水平可包括在内
• 心功能：1）12导联心电图未见严重心律失常，QTcF≤480ms； 2）无心肌缺血迹象； 3）心脏超声检查LVEF≥55%（双平面辛普森法测量）； 4) NT-proBNP<年龄临界值； 5) 肌钙蛋白在正常值内。
• 同意并签署知情同意书，愿意并且能够遵守预定的就诊、研究治疗、实验室测试和其他测试程序
• 有生育能力的女性在接受第一剂研究治疗前 72 小时内血清或尿液妊娠试验应呈阴性；并应愿意在整个研究治疗期间以及最后一次服用研究药物后至少 3 个月内使用一种可接受的避孕措施（即口服避孕药、避孕套、宫内节育器 [IUD]）。 对于男性，应在观察期间和最后一次治疗后 90 天内进行手术绝育或同意采取适当的避孕措施

排除标准：

• 已知对重组人源化抗PD-1单克隆抗体药物及其成分过敏
• 已知对重组人源化抗CTLA-4单克隆抗体药物及其成分过敏
• 已知对卡多利单抗配方中的任何成分过敏
• 根据纽约心脏协会 (NYHA) 评分确定患有 II 级或以上心脏病的患者
• 首次给药前 2 周内进行姑息性放疗
• 入组前 5 年内患有其他活动性恶性肿瘤。 局部可治愈的恶性肿瘤（表现为已治愈）除外，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、子宫内膜原位癌、宫颈原位癌或乳腺癌原位癌
• 同时入组另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究
• 在研究治疗开始前2年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，或根据研究者的判断，可能复发或计划治疗的自身免疫性疾病；以下情况除外：不需要全身治疗的皮肤病（例如白癜风、斑秃、牛皮癣或湿疹）；自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退症仅需要稳定剂量的激素替代治疗；控制良好的 I 型糖尿病；儿童期 I 型糖尿病得到良好控制；儿童期哮喘已完全缓解并且成年后不需要任何干预的受试者；以及根据研究者的判断，患有在没有外部触发因素的情况下不会复发的疾病的受试者
• 活动性或需要临床治疗的炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）
• 受试者在给予研究药物后 14 天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/天的泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或外用局部类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 毫克/天的强的松当量。 允许受试者局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最少）。 允许全身性皮质类固醇的生理替代剂量，即使泼尼松当量>10mg/天。 允许短期使用皮质类固醇进行预防（例如对比剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如接触性过敏原引起的迟发性超敏反应）
• 已知人类免疫缺陷病毒阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合征
• 已知异体器官移植和异体造血干细胞移植的历史
• 已知存在间质性肺疾病或有间质性肺疾病病史
• 在第一剂卡多利单抗前 30 天内接种过活疫苗或计划在研究期间接种活疫苗
• 入组前 4 周内检查发现有坏死病变的受试者，经研究者判断，存在大出血风险
• 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不限于需要住院治疗的伴随并发症、败血症或严重肺炎
• 已知活动性结核病 (TB)。 怀疑患有活动性结核病的受试者将接受胸部 X 光检查、痰检查，并根据临床体征和症状进行排除
• 未经治疗的慢性乙型肝炎或 HBV DNA > 1000 IU/mL 的慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 携带者以及活动性丙型肝炎患者应排除在外。 非活动性乙型肝炎表面抗原（HbsAg）携带者、经治疗且稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA <1000 IU/mL）和治愈的丙型肝炎患者均可入组。 对于 HCV Ab 阳性受试者，只有 HCV RNA 检测结果为阴性才有资格参与研究
• 在首次服用卡多尼单抗之前 30 天内进行过重大外科手术，或尚未从之前的手术中完全恢复。 允许进行局部外科手术（例如，全身输液港放置、空心针活检和前列腺活检），前提是该手术在首次服用研究治疗药物之前至少 24 小时完成
• 存在已知的脑膜转移、脊髓受压、传染性软疣疾病或活动性脑转移。 然而，满足以下要求且在中枢神经系统外具有可测量病变的受试者是允许入组的：1) 先前未经治疗且目前无症状（例如，无神经功能缺损、癫痫发作或中枢神经系统转移的其他典型体征和症状；糖皮质激素治疗是不需要）； 2) 治疗后无症状，在开始研究治疗前至少 4 周影像学稳定（例如，没有新的或扩大的脑转移病灶），并且已停止全身性糖皮质激素和抗惊厥药物至少 2 周
• 患有胸腔积液、心包积液或腹水且经研究者判断通过重复引流或其他方法仍无法稳定控制的受试者
• 不受控制的合并症，包括症状性充血性心力衰竭（根据纽约心脏协会功能分类确定的 3 级或 4 级）、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、控制不佳的心律失常、急性或持续心肌缺血的证据、严重活动性消化性溃疡疾病或胃炎，或精神疾病/社会疾病，会限制受试者遵守研究要求的能力，或干扰受试者提供书面精神疾病/社会状况的能力，从而限制受试者提供知情同意的能力。 入组前6个月内有任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作，有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史
• 先前抗肿瘤治疗未逆转的毒性，定义为未恢复至 NCI CTCAE 5.0 版 0 级或 1 级或未恢复至纳入/排除标准中指定水平的毒性（斑秃除外）。 经历不可逆毒性且预期不会因施用研究药物而恶化（例如听力损失）的受试者在咨询医疗监察员后可被纳入研究。 经研究者判断，患有放射治疗引起的长期毒性且不可逆的受试者，在咨询医疗监察员后可纳入研究
• 怀孕或哺乳期的女性
• 研究者认为可能使研究药物治疗存在风险或干扰研究药物评估或受试者安全性或研究结果解析的任何情况