Studie cadonilimabu s adriamycinem u pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti, u kterých byl patologicky potvrzen sarkom měkkých tkání (sarkomy měkkých tkání jiné než alveolární/embryonální rhabdomyosarkom, sarkom z jasných buněk, extraoseální Ewingův sarkom, alveolární sarkom měkkých tkání, dobře diferencovaný liposarkom, extraoseální myxoidní chondrosarkom atd.)
• Pacient byl diagnostikován jako progresivní a vyšetřovatelé určili, že léze není vhodná pro chirurgickou léčbu
• Pacienti nedostávali systémovou terapii (včetně chemoterapie, cílené terapie a bioimunoterapie) pro pokročilý sarkom měkkých tkání. Od ukončení neoadjuvantní/adjuvantní terapie (včetně chemoterapie, cílené terapie, bioimunoterapie atd.) uplynulo více než 6 měsíců a v minulosti užívaná kumulativní dávka adriamycinu byla ≤100 mg/m2
• U pacientů s měřitelným onemocněním jsou léze definovány a monitorovány pomocí RECIST v1.1
• Věk ≥ 18 let, < 60 let
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1, amputovaní mohou být 0-2
• Očekávané přežití > 3 měsíce
• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná následovně: ① Krevní rutina (14 dní před screeningem bez krevní transfuze, bez G-CSF, bez lékové korekce): počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 100 x 10^9/l; hemoglobin (Hb) ≥ 100 g/l; ② Biochemie krve: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min; celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; hladina aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN, Subjekty s jaterními metastázami by měly být ≤ 5 × ULN; ③ Funkce koagulace: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; ④ Analýza moči: bílkovina v moči < 2 +; pokud protein v moči ≥ 2 +, 24hodinová kvantifikace proteinu v moči musí být ≤ 1 g; ⑤ hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤ ULN a ≥ LLN; pokud jsou abnormální, měly by být vyšetřeny hladiny T3 a T4, mohou být zahrnuty normální hladiny T3 a T4
• Srdeční funkce:1) 12svodový elektrokardiogram neukázal žádné závažné arytmie, QTcF ≤ 480 ms; 2) Žádné známky ischemie myokardu; 3) LVEF ≥55 % podle ultrazvuku srdce (měřeno biplaninovou Simpsonovou metodou); 4) NT-proBNP < věková mezní hodnota; 5) Troponin v rámci normálních hodnot.
• Souhlasit a mít podepsaný informovaný souhlas, ochoten a schopen dodržet plánované návštěvy, studijní léčbu, laboratorní testy a další testovací postupy
• Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před podáním první dávky hodnocené léčby; a měli by být ochotni používat jednu přijatelnou antikoncepci (tj. perorální antikoncepci, kondomy, nitroděložní tělíska [IUD]) po celou dobu užívání studijní léčby a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku (léků). U mužů by měla být použita chirurgická sterilizace nebo souhlas s vhodnou antikoncepcí během pozorování a do 90 dnů po posledním ošetření

Kritéria vyloučení:

• známá alergie na rekombinantní humanizované anti-PD-1 monoklonální protilátky a jejich složky
• Známá alergie na rekombinantní humanizovanou anti-CTLA-4 monoklonální protilátku a její složky
• známá alergie na kteroukoli složku lékové formy cadonilimabu
• Pacienti se srdečním onemocněním třídy II nebo vyšší podle skóre New York Heart Association (NYHA).
• Paliativní radioterapie do 2 týdnů před první dávkou
• Jiná aktivní malignita do 5 let před zařazením. S výjimkou lokálně vyléčitelných malignit (projevujících se jako vyléčené), jako je bazocelulární nebo kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom endometria in situ, karcinom děložního čípku in situ nebo karcinom prsu in situ
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během 2 let před zahájením studijní léčby nebo autoimunitní onemocnění, které se podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně bude opakovat nebo pro které je plánována léčba; kromě následujících: kožní onemocnění nevyžadující systémovou terapii (např. vitiligo, alopecia areata, psoriáza nebo ekzém); hypotyreóza v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze stabilní dávku hormonální substituční terapie; dobře kontrolovaný diabetes mellitus I. typu; dětský dobře kontrolovaný diabetes mellitus I. typu; subjekty, jejichž dětské astma zcela vymizelo a nevyžaduje žádnou intervenci v dospělosti; a subjekty, které podle úsudku zkoušejícího mají onemocnění, které se nebude opakovat v nepřítomnosti vnějších spouštěčů
• Zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem), které je aktivní nebo vyžaduje klinickou léčbu
• Subjekty budou vyžadovat systémovou terapii kortikosteroidy (>10 mg/den ekvivalentů prednisonu) nebo jinou imunosupresivní medikaci do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické topické steroidy a adrenální substituční dávky >10 mg/den ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. U subjektů jsou povoleny topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí). Fyziologické substituční dávky systémových kortikosteroidů jsou povoleny, i když >10 mg/den ekvivalentu prednisonu. Krátkodobé užívání kortikosteroidů je povoleno pro profylaxi (např. alergie na kontrastní látky) nebo pro léčbu neautoimunitních onemocnění (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktními alergeny)
• Známá anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience
• Historie známé alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk
• Známá přítomnost nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění
• Dostal(a) živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou cadonilimabu nebo plánuje(a) dostat živou vakcínu během období studie
• Subjekty s nekrotickými lézemi zjištěnými při vyšetření během 4 týdnů před zařazením, které podle úsudku zkoušejícího představují riziko velkého krvácení
• Závažná infekce, včetně, ale bez omezení na doprovodné komplikace vyžadující hospitalizaci, sepsi nebo těžký zápal plic, během 4 týdnů před první dávkou
• Známá aktivní tuberkulóza (TBC). Subjekty s podezřením na aktivní TBC budou vyšetřeny rentgenem hrudníku, sputem a vyloučením podle klinických známek a symptomů
• Pacienti s neléčenou chronickou hepatitidou B nebo chronickými nosiči viru hepatitidy B (HBV) s HBV DNA > 1000 IU/ml a pacienti s aktivní hepatitidou C by měli být vyloučeni. Mohou být zařazeni inaktivní nosiči povrchového antigenu hepatitidy B (HbsAg), léčení a stabilizovaní pacienti s hepatitidou B (HBV DNA <1000 IU/ml) a vyléčení pacienti s hepatitidou C. Pro HCV Ab-pozitivní subjekty je účast ve studii způsobilá pouze v případě, že je výsledek HCV RNA testu negativní
• Velký chirurgický výkon během 30 dnů před první dávkou cadonilimabu nebo se zcela nezotavil z předchozího výkonu. Lokalizované chirurgické postupy (např. umístění systémového portu, biopsie jádrové jehly a biopsie prostaty) jsou povoleny za předpokladu, že je postup dokončen alespoň 24 hodin před podáním první dávky studijního léčiva
• Přítomnost známých meningeálních metastáz, komprese míchy, onemocnění molluscum contagiosum nebo aktivní mozkové metastázy. Zápis je však povolen pro subjekty, které splňují následující požadavky a mají měřitelnou lézi mimo CNS: 1) dříve neléčené a v současné době asymptomatické (např. bez neurologických deficitů, záchvatů nebo jiných známek a symptomů typických pro metastázy CNS; léčba glukokortikoidy je není požadováno); 2) asymptomatičtí poté, co byla léčba na zobrazování stabilní alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby (např. žádná nová nebo zvětšující se mozková metastatická léze) a vysadili systémovou glukokortikoidní a antikonvulzivní léčbu po dobu alespoň 2 týdnů
• Subjekty s pleurálními výpotky, perikardiálními výpotky nebo ascitem, které podle úsudku zkoušejícího zůstávají nestabilně kontrolované pomocí opakované drenáže nebo jiných metod
• Nekontrolovaná přidružená onemocnění, včetně symptomatického městnavého srdečního selhání (stupeň 3 nebo 4 podle funkční klasifikace New York Heart Association), nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, špatně kontrolované srdeční arytmie, akutní ischemie myokardu nebo známky probíhající ischemie myokardu, těžký aktivní peptický vřed onemocnění nebo gastritida nebo duševní onemocnění/sociální onemocnění, které by omezovalo schopnost subjektu splnit požadavky studie nebo narušovalo schopnost subjektu poskytnout písemnou duševní chorobu/sociální stav, který by omezoval schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas. Jakákoli arteriální tromboembolická příhoda, včetně infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie během 6 měsíců před zařazením
• Nereverzní toxicita z předchozí antineoplastické terapie, definovaná jako toxicita, která se nevrátila na stupeň 0 nebo 1 NCI CTCAE verze 5.0 nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení (kromě alopecia areata). Subjekty, u kterých dojde k nevratné toxicitě, u nichž se neočekává, že se zhorší podáním studovaného léku (např. ztráta sluchu), mohou být zařazeni do studie po konzultaci s lékařským ombudsmanem. Subjekty s dlouhodobou toxicitou vyvolanou radioterapií, která podle úsudku zkoušejícího není reverzibilní, mohou být zahrnuti do studie po konzultaci s lékařským ombudsmanem
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího může učinit léčbu studovaným lékem rizikovou nebo bude narušovat hodnocení studovaného léku nebo bezpečnost subjektu nebo řešení výsledků studie