A Cadonilimab és Adriamycin vizsgálata előrehaladott lágyszöveti szarkómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Patológiásan igazolt lágyrész-szarkóma (alveoláris/embrionális rhabdomyosarcoma, tiszta sejtes szarkóma, extraosseus Ewing-szarkóma, alveoláris lágyrész-szarkóma, jól differenciált liposzarkóma, extraosseus myxoid chondrosarcoma stb.)
• A beteget progresszívnek diagnosztizálták, és a vizsgálók megállapították, hogy az elváltozás nem alkalmas sebészeti kezelésre
• A betegek nem kaptak szisztémás terápiát (beleértve a kemoterápiát, a célzott terápiát és a bioimmunterápiát) előrehaladott lágyrész-szarkóma miatt. Több mint 6 hónap telt el a neoadjuváns/adjuváns terápia (beleértve a kemoterápiát, célzott terápiát, bioimmunterápiát stb.) befejezése óta, és a korábban használt adriamicin kumulatív dózisa ≤100 mg/m2 volt.
• A mérhető betegségben szenvedő betegeknél az elváltozásokat a RECIST v1.1 határozza meg és monitorozza
• Életkor ≥ 18 éves, < 60 éves
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma 0-1, az amputáltak 0-2 is lehetnek
• Várható túlélés > 3 hónap
• Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció, az alábbiak szerint: ① Vérrutin (14 nappal a szűrés előtt vértranszfúzió nélkül, G-CSF nélkül, gyógyszeres korrekció nélkül): neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; vérlemezkeszám (PLT) ≥ 100 × 10^9/L; hemoglobin (Hb) ≥ 100 g/L; ② Vérbiokémia: szérum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × normál felső határ (ULN) vagy kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc; összbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; az aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje ≤ 2,5 × ULN. A májmetasztázisban szenvedő betegeknél ≤ 5 × ULN; ③ Koagulációs funkció: nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5, protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ 1,5 × ULN; ④ Vizeletvizsgálat: vizelet fehérje < 2 +; ha a vizeletfehérje ≥ 2 +, a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározásának ≤ 1g-nak kell lennie; ⑤ pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) ≤ ULN és ≥ LLN; Ha kórosak a T3 és T4 szintek, akkor a normál T3 és T4 szintek is beszámíthatók
• Szívműködés:1) A 12 elvezetéses elektrokardiogram nem mutatott súlyos aritmiákat, QTcF ≤ 480 ms; 2) Nincsenek myocardialis ischaemia jelei; 3) LVEF ≥55% szív ultrahanggal (kétsíkú Simpson módszerrel mérve); 4) NT-proBNP < életkor határértéke; 5) Troponin normál értékeken belül.
• beleegyezik, és aláírja a tájékozott beleegyezését, hajlandó és képes betartani a tervezett látogatásokat, vizsgálati kezeléseket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat
• A fogamzóképes korú nőknél a vizsgálati kezelés első adagjának beadása előtt 72 órán belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni; és hajlandónak kell lennie egy elfogadható fogamzásgátlás alkalmazására (azaz orális fogamzásgátlók, óvszerek, méhen belüli eszközök [IUD-k]) a vizsgálati kezelés időtartama alatt és legalább 3 hónapig a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után. Férfiak esetében műtéti sterilizálást vagy beleegyezést kell adni a megfelelő fogamzásgátlásba a megfigyelés alatt és az utolsó kezelést követő 90 napig.

Kizárási kritériumok:

• ismert allergia rekombináns humanizált anti-PD-1 monoklonális antitestekkel és azok komponenseivel szemben
• Ismert allergia rekombináns humanizált anti-CTLA-4 monoklonális antitest gyógyszerrel és összetevőivel szemben
• ismert allergia a cadonilimab készítmény bármely összetevőjére
• A New York Heart Association (NYHA) pontszáma szerint II. vagy magasabb osztályú szívbetegségben szenvedő betegek
• Palliatív sugárterápia az első adag beadása előtt 2 héten belül
• Egyéb aktív rosszindulatú daganat a felvételt megelőző 5 éven belül. Kivéve a lokálisan gyógyítható rosszindulatú daganatokat (gyógyultként nyilvánul meg), mint például a bazális vagy bőr laphámsejtes karcinóma, felületes hólyagrák, méhnyálkahártya karcinóma in situ, méhnyakrák in situ vagy mellrák in situ
• Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, hacsak nem megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról van szó
• aktív autoimmun betegség, amely szisztémás terápiát igényel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 éven belül, vagy olyan autoimmun betegség, amely a Vizsgáló megítélése szerint valószínűleg kiújul, vagy amelynek kezelését tervezik; a következők kivételével: szisztémás terápiát nem igénylő bőrbetegségek (pl. vitiligo, alopecia areata, pikkelysömör vagy ekcéma); autoimmun pajzsmirigygyulladás miatti hypothyreosis, amely csak stabil dózisú hormonpótló terápiát igényel; jól kontrollált I-es típusú diabetes mellitus; gyermekkori jól kontrollált I-es típusú diabetes mellitus; olyan alanyok, akiknek a gyermekkori asztmája teljesen megszűnt, és felnőttkorukban nem igényel semmilyen beavatkozást; és az alanyok, akiknek a vizsgáló megítélése szerint olyan betegségük van, amely külső kiváltó okok hiányában nem fog kiújulni
• Gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség, fekélyes vastagbélgyulladás vagy krónikus hasmenés), amely aktív vagy klinikai kezelést igényel
• Az alanyoknak szisztémás terápiára lesz szükségük kortikoszteroidokkal (>10 mg/nap prednizon ekvivalens) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel a vizsgálati gyógyszer beadását követő 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi helyi szteroidok és a prednizon ekvivalens >10 mg/nap feletti mellékvese-pótló dózisai. Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális és inhalációs (minimális szisztémás felszívódású) kortikoszteroidok megengedettek az alanyoknál. A szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás helyettesítő dózisai megengedettek, még akkor is, ha a prednizon ekvivalens >10 mg/nap. A kortikoszteroidok rövid távú alkalmazása profilaxisra (pl. kontrasztallergia) vagy nem autoimmun betegségek kezelésére (pl. kontakt allergének miatti késleltetett túlérzékenységi reakciók) engedélyezett.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív teszt a humán immundeficiencia vírusra vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma
• Ismert allogén szervtranszplantáció és allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció története
• Intersticiális tüdőbetegség ismert jelenléte vagy kórtörténete
• Élő vakcinát kapott a kadonilimab első adagját megelőző 30 napon belül, vagy élő oltóanyag beadását tervezi a vizsgálati időszak alatt
• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálat során a felvételt megelőző 4 héten belül olyan nekrotikus elváltozásokat észleltek, amelyek a vizsgáló megítélése szerint súlyos vérzés kockázatát jelentik
• Súlyos fertőzés, beleértve, de nem kizárólagosan a kórházi kezelést igénylő egyidejű szövődményeket, szepszist vagy súlyos tüdőgyulladást, az első adag beadását megelőző 4 héten belül
• Ismert aktív tuberkulózis (TB). Az aktív tbc-re gyanítható alanyokat mellkasröntgennel, köpettel, klinikai jelek és tünetek alapján kizárják.
• A kezeletlen krónikus hepatitis B-ben vagy krónikus hepatitis B vírust (HBV) hordozó betegeket, akiknek HBV DNS-e >1000 NE/ml, valamint az aktív hepatitis C-ben szenvedő betegeket ki kell zárni. Inaktív hepatitis B felszíni antigén (HbsAg) hordozók, kezelt és stabilizált hepatitis B betegek (HBV DNS <1000 NE/mL) és gyógyult hepatitis C betegek is besorolhatók. A HCV Ab-pozitív alanyok csak akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha a HCV RNS teszt eredménye negatív
• Nagy műtéti beavatkozás a kadonilimab első adagját megelőző 30 napon belül, vagy nem gyógyult meg teljesen egy korábbi beavatkozásból. Lokalizált sebészeti eljárások (pl. szisztémás port behelyezés, magtű biopszia és prosztata biopszia) megengedettek, feltéve, hogy az eljárást legalább 24 órával a vizsgálati terápiás gyógyszer első adagjának időpontja előtt befejezték.
• Ismert agyhártya-metasztázisok, gerincvelő-kompresszió, molluscum contagiosum betegség vagy aktív agyi metasztázisok jelenléte. Mindazonáltal engedélyezett azon alanyok felvétele, akik megfelelnek az alábbi követelményeknek, és a központi idegrendszeren kívüli mérhető elváltozással rendelkeznek: 1) korábban nem kezelték és jelenleg tünetmentesek (pl. nincs neurológiai hiány, görcsroham vagy egyéb, a központi idegrendszeri áttétekre jellemző jel és tünet; a glükokortikoid terápia nem szükséges); 2) tünetmentes a kezelést követően a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig a képalkotás stabil volt (pl. nincs új vagy megnagyobbodó agyi metasztatikus elváltozás), és legalább 2 hétig abbahagyták a szisztémás glükokortikoid és görcsoldó gyógyszeres kezelést
• Pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites szenvedő alanyok, amelyek a vizsgáló megítélése szerint ismételt vízelvezetéssel vagy más módszerekkel instabil kontroll alatt maradnak
• Nem kontrollált társbetegségek, beleértve a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget (a New York Heart Association funkcionális besorolása szerint 3. vagy 4. fokozat), kontrollálatlan magas vérnyomás, instabil angina, rosszul kontrollált szívritmuszavarok, akut vagy folyamatban lévő szívizom ischaemia, súlyos aktív peptikus fekély betegség vagy gyomorhurut, vagy olyan mentális betegség/társadalmi betegség, amely korlátozná az alany képességét, hogy megfeleljen a tanulmányi követelményeknek, vagy zavarja az alany azon képességét, hogy írásban közöljön mentális betegséget/szociális állapotot, ami korlátozná az alany tájékozott beleegyezésének lehetőségét. Bármilyen artériás thromboemboliás esemény, beleértve a szívinfarktust, cerebrovascularis balesetet vagy átmeneti ischaemiás rohamot, mélyvénás trombózist, tüdőembóliát vagy bármilyen más súlyos tromboembóliát a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Visszafordítatlan toxicitás a korábbi daganatellenes terápiából, olyan toxicitásként definiálva, amely nem tért vissza az NCI CTCAE 5.0 verzió 0. vagy 1. fokozatára, vagy a felvételi/kizárási kritériumokban meghatározott szintre (kivéve az alopecia areata). Azok az alanyok, akik visszafordíthatatlan toxicitást tapasztalnak, amely várhatóan nem romlik a vizsgálati gyógyszer beadásával (pl. halláscsökkenés), az orvosi ombudsmannal folytatott konzultációt követően bevonhatók a vizsgálatba. A sugárterápia által kiváltott hosszú távú toxicitásban szenvedő alanyok, amelyek a vizsgáló megítélése szerint nem reverzibilisek, az orvosi ombudsmannal folytatott konzultációt követően bevonhatók a vizsgálatba.
• Terhes vagy szoptató nőstények
• Minden olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint kockázatossá teheti a vizsgált gyógyszerrel való kezelést, vagy zavarja a vizsgált gyógyszer értékelését vagy az alany biztonságosságát vagy a vizsgálati eredmények eldöntését.