Un ensayo de cadonilimab con adriamicina en pacientes con sarcoma avanzado de tejidos blandos

Criterios de inclusión:

• Pacientes con sarcoma de tejido blando patológicamente confirmado (sarcoma de tejido blando distinto del rabdomiosarcoma alveolar/embrionario, sarcoma de células claras, sarcoma de Ewing extraóseo, sarcoma de tejido blando alveolar, liposarcoma bien diferenciado, condrosarcoma mixoide extraóseo, etc.)
• El paciente fue diagnosticado como progresivo y los investigadores determinaron que la lesión no era apta para tratamiento quirúrgico.
• Los pacientes no habían recibido terapia sistémica (incluida quimioterapia, terapia dirigida y bioinmunoterapia) para el sarcoma de tejido blando avanzado. Han transcurrido más de 6 meses desde el final de la terapia neoadyuvante/adyuvante (incluida quimioterapia, terapia dirigida, bioinmunoterapia, etc.) y la dosis acumulada de adriamicina utilizada en el pasado fue ≤100 mg/m2
• En pacientes con enfermedad mensurable, las lesiones se definen y monitorean mediante RECIST v1.1
• Edad ≥ 18 años, < 60 años
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1, los amputados pueden tener 0-2
• Supervivencia esperada > 3 meses
• Función adecuada de órganos y médula ósea, definida de la siguiente manera: ① Rutina de sangre (14 días antes del cribado sin transfusión de sangre, sin G-CSF, sin corrección farmacológica): recuento de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 10^9/L; hemoglobina (Hb) ≥ 100 g/L; ② Bioquímica sanguínea: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min; bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; nivel de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN. Los sujetos con metástasis hepática deben ser ≤ 5 × LSN; ③ Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN; ④ Análisis de orina: proteína en orina <2 +; si proteína en orina ≥ 2+, la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas debe ser ≤ 1g; ⑤ hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ LSN y ≥ LIN; si son anormales, se deben investigar los niveles de T3 y T4, se pueden incluir niveles normales de T3 y T4
• Función cardíaca: 1) electrocardiograma de 12 derivaciones no mostró arritmias graves, QTcF ≤ 480 ms; 2) Sin signos de isquemia miocárdica; 3) FEVI ≥55% por ecografía cardíaca (medida por el método biplano de Simpson); 4) NT-proBNP <valor de corte de edad; 5) Troponina dentro de valores normales.
• Aceptar y haber firmado el consentimiento informado, estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el tratamiento del estudio, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de prueba.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento del estudio; y debe estar dispuesto a utilizar un anticonceptivo aceptable (es decir, anticonceptivos orales, condones, dispositivos intrauterinos [DIU]) durante todo el período de tratamiento del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Para los hombres, se debe utilizar la esterilización quirúrgica o el consentimiento a un método anticonceptivo adecuado durante la observación y hasta 90 días después del último tratamiento.

Criterio de exclusión:

• alergia conocida a fármacos de anticuerpos monoclonales anti-PD-1 humanizados recombinantes y sus componentes
• Alergia conocida al fármaco de anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4 humanizado recombinante y sus componentes
• alergia conocida a cualquier componente de la formulación de cadonilimab
• Pacientes con enfermedad cardíaca de clase II o superior según lo determinado por la puntuación de la New York Heart Association (NYHA)
• Radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis.
• Otra neoplasia maligna activa dentro de los 5 años anteriores a la inscripción. Excepto en el caso de neoplasias malignas localmente curables (que se manifiesten como curadas), como el carcinoma de células escamosas basal o cutáneo, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma de endometrio in situ, el carcinoma de cuello uterino in situ o el carcinoma de mama in situ.
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista).
• Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o enfermedad autoinmune que, a juicio del Investigador, es probable que recurra o para la cual se planifica tratamiento; excepto lo siguiente: enfermedades de la piel que no requieren terapia sistémica (por ejemplo, vitíligo, alopecia areata, psoriasis o eczema); hipotiroidismo debido a tiroiditis autoinmune que requiere sólo una dosis estable de terapia de reemplazo hormonal; diabetes mellitus tipo I bien controlada; diabetes mellitus tipo I bien controlada en la niñez; sujetos cuyo asma infantil se haya resuelto por completo y no requiera ninguna intervención en la edad adulta; y sujetos que, a juicio del investigador, tienen una enfermedad que no reaparecerá en ausencia de desencadenantes externos.
• Enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica) que está activa o requiere tratamiento clínico
• Los sujetos requerirán terapia sistémica con corticosteroides (>10 mg/día de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Se permiten esteroides tópicos inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg/día de equivalente de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permiten en los sujetos corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis de reemplazo fisiológico de corticosteroides sistémicos, incluso si >10 mg/día de equivalente de prednisona. Se permite el uso a corto plazo de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia al contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. ej., reacciones de hipersensibilidad retardada debido a alérgenos de contacto).
• Historia conocida de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido
• Historial de alotrasplante de órganos conocido y alotrasplante de células madre hematopoyéticas
• Presencia conocida o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de cadonilimab o planea recibir una vacuna viva durante el período del estudio
• Sujetos con lesiones necróticas detectadas en el examen dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción que, a juicio del investigador, representan un riesgo de hemorragia importante.
• Infección grave, que incluye, entre otras, complicaciones concomitantes que requieren hospitalización, sepsis o neumonía grave, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
• Tuberculosis activa conocida (TB). Los sujetos sospechosos de tener tuberculosis activa serán examinados mediante radiografía de tórax, esputo y exclusión por signos y síntomas clínicos.
• Se deben excluir los pacientes con hepatitis B crónica no tratada o portadores del virus de la hepatitis B crónica (VHB) con ADN del VHB >1000 UI/ml y pacientes con hepatitis C activa. Se pueden inscribir portadores inactivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), pacientes con hepatitis B tratados y estabilizados (ADN del VHB <1000 UI/ml) y pacientes con hepatitis C curados. Para los sujetos VHC Ab positivos, la participación en el estudio es elegible solo si el resultado de la prueba de ARN del VHC es negativo.
• Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de cadonilimab o no haberse recuperado completamente de un procedimiento anterior. Se permiten procedimientos quirúrgicos localizados (p. ej., colocación de puertos sistémicos, biopsia con aguja gruesa y biopsia de próstata) siempre que el procedimiento se complete al menos 24 horas antes del momento de la primera dosis del medicamento del tratamiento del estudio.
• Presencia de metástasis meníngeas conocidas, compresión de la médula espinal, enfermedad de molusco contagioso o metástasis cerebrales activas. Sin embargo, se permite la inscripción de sujetos que cumplan con los siguientes requisitos y tengan una lesión mensurable fuera del SNC: 1) no tratados previamente y actualmente asintomáticos (p. ej., sin déficits neurológicos, convulsiones u otros signos y síntomas típicos de las metástasis del SNC; la terapia con glucocorticoides es no requerido); 2) asintomático después del tratamiento, las imágenes se han mantenido estables durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (p. ej., ninguna lesión metastásica cerebral nueva o agrandada) y ha descontinuado los glucocorticoides sistémicos y los medicamentos anticonvulsivos durante al menos 2 semanas
• Sujetos con derrames pleurales, derrames pericárdicos o ascitis que, a juicio del investigador, permanecen controlados de forma inestable mediante drenajes repetidos u otros métodos.
• Comorbilidades no controladas, incluida insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (grado 3 o 4 según lo determinado por la clasificación funcional de la New York Heart Association), hipertensión no controlada, angina inestable, arritmias cardíacas mal controladas, isquemia miocárdica aguda o evidencia de isquemia miocárdica en curso, úlcera péptica activa grave. enfermedad o gastritis, o enfermedad mental/enfermedad social que limitaría la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos del estudio o interferir con la capacidad del sujeto para proporcionar por escrito una enfermedad mental/condición social que limitaría la capacidad del sujeto para brindar consentimiento informado. Cualquier evento tromboembólico arterial, incluido infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro tromboembolismo grave dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Toxicidad no revertida de una terapia antineoplásica previa, definida como toxicidad que no ha regresado al grado 0 o 1 de NCI CTCAE versión 5.0, o a un nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión (excepto alopecia areata). Los sujetos que experimenten toxicidad irreversible que no se espera que empeore con la administración del fármaco del estudio (p. ej., pérdida de audición) pueden incluirse en el estudio después de consultar con el Defensor del Pueblo Médico. Los sujetos con toxicidad a largo plazo inducida por radioterapia que, a juicio del Investigador, no sea reversible podrán ser incluidos en el estudio previa consulta con el Defensor del Pueblo Médico.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Cualquier condición que, en opinión del Investigador, pueda hacer que el tratamiento con el fármaco del estudio sea riesgoso o interferirá con la evaluación del fármaco del estudio o la seguridad del sujeto o la resolución de los resultados del estudio.