Cadonilimabin kokeilu adriamysiinin kanssa potilailla, joilla on pitkälle edennyt pehmytkudossarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on patologisesti varmistettu pehmytkudossarkooma (muut pehmytkudossarkoomat kuin alveolaarinen/alkion rabdomyosarkooma, kirkassoluinen sarkooma, luuston ulkopuolinen Ewing-sarkooma, alveolaarinen pehmytkudossarkooma, hyvin erilaistuva liposarkooma, luuston ulkopuolinen myksoidikondrosarkooma jne.)
• Potilas diagnosoitiin eteneväksi ja tutkijat totesivat, että leesio ei ollut sopiva kirurgiseen hoitoon
• Potilaat eivät olleet saaneet systeemistä hoitoa (mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito ja bioimmunoterapia) edenneen pehmytkudossarkooman vuoksi. Neoadjuvantti/adjuvanttihoidon (mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, bioimmunoterapia jne.) päättymisestä on kulunut yli 6 kuukautta, ja aiemmin käytetty kumulatiivinen adriamysiiniannos oli ≤100 mg/m2
• Potilailla, joilla on mitattavissa oleva sairaus, leesiot määritellään ja seurataan RECIST v1.1:llä
• Ikä ≥ 18 vuotta vanha, < 60 vuotta vanha
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pisteet 0-1, amputoidut voivat olla 0-2
• Odotettu elossaoloaika > 3 kuukautta
• Riittävä elimen ja luuytimen toiminta, joka määritellään seuraavasti: ① Verirutiini (14 päivää ennen seulontaa ilman verensiirtoa, ilman G-CSF:ää, ilman lääkekorjausta): neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l; verihiutaleiden määrä (PLT) ≥ 100 × 10^9/l; hemoglobiini (Hb) ≥ 100 g/l; ② Veren biokemia: seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min; kokonaisbilirubiini (TBIL) < 1,5 × ULN; aspartaattiaminotransferaasin (AST) tai alaniiniaminotransferaasin (ALT) taso ≤ 2,5 × ULN. Tutkittavien, joilla on maksametastaasi, tulisi olla ≤ 5 × ULN; ③ Koagulaatiotoiminto: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5, protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN; ④ Virtsan analyysi: virtsan proteiini < 2 +; jos virtsan proteiini ≥ 2 +, 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifioinnin on oltava ≤ 1 g; ⑤ kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ≤ ULN ja ≥ LLN; jos epänormaalit, T3- ja T4-tasot on tutkittava, normaalit T3- ja T4-tasot voidaan ottaa mukaan
• Sydämen toiminta: 1) 12-kytkentäinen elektrokardiogrammi ei osoittanut vakavia rytmihäiriöitä, QTcF ≤ 480 ms; 2) Ei merkkejä sydänlihaksen iskemiasta; 3) LVEF ≥55 % sydämen ultraäänellä (mitattuna kaksitasoisella Simpson-menetelmällä); 4) NT-proBNP < ikäraja-arvo; 5) Troponiini normaaliarvojen sisällä.
• Hyväksyä ja allekirjoittanut tietoisen suostumuksen, halukas ja kykenevä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, tutkimushoitoa, laboratoriotutkimuksia ja muita testimenettelyjä
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista; ja hänen tulee olla valmis käyttämään yhtä hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (eli suun kautta otettavia ehkäisyvälineitä, kondomeja, kohdunsisäisiä välineitä [IUD]) koko tutkimushoidon ajan ja vähintään 3 kuukauden ajan tutkimuksen viimeisen annoksen jälkeen. Miehillä on käytettävä kirurgista sterilointia tai suostumus asianmukaiseen ehkäisyyn tarkkailun aikana ja enintään 90 päivää viimeisen hoidon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• tunnettu allergia rekombinanteille humanisoiduille monoklonaalisille anti-PD-1-vasta-ainelääkkeille ja niiden komponenteille
• Tunnettu allergia rekombinantille humanisoidulle monoklonaaliselle anti-CTLA-4-vasta-ainelääkkeelle ja sen komponenteille
• tunnettu allergia jollekin kadonilimabiformulaation komponentille
• Potilaat, joilla on sydänsairausluokka II tai korkeampi New York Heart Associationin (NYHA) pistemäärän mukaan
• Palliatiivinen sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista. Paitsi paikallisesti parannettavissa olevat pahanlaatuiset kasvaimet (ilmenevät parantuneina), kuten tyvi- tai ihon okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, kohdun limakalvosyöpä in situ, kohdunkaulan karsinooma in situ tai rintasyöpä in situ
• Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa 2 vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, tai autoimmuunisairaus, joka tutkijan arvion mukaan todennäköisesti uusiutuu tai johon on suunniteltu hoitoa; lukuun ottamatta seuraavia: ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, alopecia areata, psoriaasi tai ekseema); kilpirauhasen vajaatoiminta, joka johtuu autoimmuunisesta kilpirauhastulehduksesta, joka vaatii vain vakaan annoksen hormonikorvaushoitoa; hyvin hallittu tyypin I diabetes mellitus; lapsuuden hyvin hallittu tyypin I diabetes mellitus; henkilöt, joiden lapsuuden astma on parantunut täysin eikä vaadi mitään interventiota aikuisiässä; ja koehenkilöt, joilla on tutkijan arvion mukaan sairaus, joka ei uusiudu ilman ulkoisia laukaisimia
• Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen ripuli), joka on aktiivinen tai vaatii kliinistä hoitoa
• Koehenkilöt tarvitsevat systeemistä hoitoa kortikosteroideilla (> 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta. Inhaloitavat tai paikalliset paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset >10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, intranasaaliset ja inhaloitavat kortikosteroidit (joilla on minimaalinen systeeminen imeytyminen) ovat sallittuja koehenkilöille. Systeemisten kortikosteroidien fysiologiset korvausannokset ovat sallittuja, vaikka prednisoniekvivalenttia >10 mg/vrk. Kortikosteroidien lyhytaikainen käyttö on sallittua ennaltaehkäisyyn (esim. varjoaineallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenien aiheuttamat viivästyneet yliherkkyysreaktiot)
• Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen varalta tai tiedossa hankittu immuunikato-oireyhtymä
• Tunnetun allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia
• Tunnettu interstitiaalinen keuhkosairaus tai sen historia
• Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä kadonilimabiannosta tai aiot saada elävän rokotteen tutkimusjakson aikana
• Koehenkilöt, joilla on tutkimuksessa havaittu nekroottisia vaurioita 4 viikon sisällä ennen tutkimusta, jotka tutkijan arvion mukaan aiheuttavat suuren verenvuodon riskin
• Vakava infektio, mukaan lukien mutta ei rajoittuen samanaikaiset sairaalahoitoa vaativat komplikaatiot, sepsis tai vaikea keuhkokuume, 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB). Potilaat, joilla epäillään olevan aktiivinen tuberkuloosi, tutkitaan rintakehän röntgenkuvauksella, ysköksellä ja poissulkemisesta kliinisten merkkien ja oireiden perusteella
• Potilaat, joilla on hoitamaton krooninen hepatiitti B tai kroonisen hepatiitti B -viruksen (HBV) kantajat, joiden HBV DNA on >1000 IU/ml, ja potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C, tulee sulkea pois. Mukaan voidaan ottaa inaktiivisia hepatiitti B -pinta-antigeenin (HbsAg) kantajia, hoidettuja ja stabiloituja hepatiitti B -potilaita (HBV DNA <1000 IU/ml) ja parantuneita hepatiitti C -potilaita. HCV Ab-positiivisten koehenkilöiden osallistuminen tutkimukseen on kelvollinen vain, jos HCV RNA -testin tulos on negatiivinen
• Suuri kirurginen toimenpide 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä kadonilimabiannosta tai eivät ole täysin toipuneet aikaisemmasta toimenpiteestä. Paikalliset kirurgiset toimenpiteet (esim. systeeminen portti, ydinneulan biopsia ja eturauhasen biopsia) ovat sallittuja edellyttäen, että toimenpide suoritetaan vähintään 24 tuntia ennen tutkimuslääkityksen ensimmäistä annosta
• Tunnetut aivokalvon etäpesäkkeet, selkäytimen kompressio, molluscum contagiosum -tauti tai aktiiviset aivometastaasit. Ilmoittautuminen on kuitenkin sallittu henkilöille, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset ja joilla on mitattavissa oleva keskushermoston ulkopuolella oleva leesio: 1) aiemmin hoitamaton ja tällä hetkellä oireeton (esim. ei neurologisia puutteita, kohtauksia tai muita keskushermoston etäpesäkkeille tyypillisiä merkkejä ja oireita; glukokortikoidihoito on ei vaadittu); 2) oireeton hoidon jälkeen kuvantamisesta stabiili vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista (esim. ei uutta tai laajenevaa aivometastaattista vauriota) ja on keskeyttänyt systeemisen glukokortikoidi- ja kouristuksia estävän lääkityksen vähintään 2 viikon ajan
• Potilaat, joilla on keuhkopussin effuusiota, sydänpussin effuusiota tai askitesta, jotka tutkijan arvion mukaan pysyvät epävakaasti hallinnassa käyttämällä toistuvaa vedenpoistoa tai muita menetelmiä
• Hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, mukaan lukien oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (asteet 3 tai 4 New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan), hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, huonosti hallitut sydämen rytmihäiriöt, akuutti tai merkkejä meneillään olevasta sydänlihasiskemiasta, vaikea aktiivinen peptinen haava sairaus tai gastriitti tai mielisairaus/sosiaalinen sairaus, joka rajoittaisi tutkittavan kykyä noudattaa tutkimusvaatimuksia tai häiritsee tutkittavan kykyä antaa kirjallinen mielisairaus/sosiaalinen tila, mikä rajoittaisi tutkittavan kykyä antaa tietoon perustuva suostumus. Mikä tahansa valtimotromboembolia, mukaan lukien sydäninfarkti, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, syvä laskimotukos, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu vakava tromboembolia 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• Peruuttamaton toksisuus aikaisemmasta antineoplastisesta hoidosta, joka määritellään toksisuudeksi, joka ei ole palannut NCI CTCAE -version 5.0 luokkaan 0 tai 1 tai sisällyttämis-/poissulkemiskriteereissä määritellylle tasolle (paitsi hiustenlähtö). Koehenkilöt, jotka kokevat palautumatonta toksisuutta, jonka ei odoteta pahenevan tutkimuslääkkeen annon yhteydessä (esim. kuulon heikkeneminen), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen lääkärin oikeusasiamiehen kuulemisen jälkeen. Koehenkilöt, joilla on sädehoidon aiheuttamaa pitkäaikaista toksisuutta, joka ei tutkijan arvion mukaan ole palautuva, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen lääkärin oikeusasiamiehen kuulemisen jälkeen
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Mikä tahansa tila, joka voi tutkijan mielestä tehdä tutkimuslääkkeellä hoidosta riskialtista tai häiritsee tutkimuslääkkeen arviointia tai tutkittavan turvallisuutta tai tutkimustulosten ratkaisemista