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齐夫托美尼联合化疗治疗复发/难治性急性白血病儿童

2025年10月17日 更新者：PedAL BCU, LLC

Menin 抑制剂 Ziftomenib 联合化疗治疗复发/难治性 KMT2A-r/NUP98-r/NPM1-m 急性白血病儿童的 1 期试验

该研究的主要目的是根据安全性和安全性，确定齐夫托美尼联合化疗（FLA）治疗复发或难治性 KMT2A-r、NUP98-r 或 NPM1-m 急性白血病儿童的推荐 2 期剂量（RP2D）。药代动力学（PK）。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (估计的)

20

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习联系方式

研究联系人备份

  • 姓名：Dr. Sarah Tasian, MD
  • 电话号码：(215) 590-2299
  • 邮箱：tasians@chop.edu

学习地点

  • 加拿大
    • Ontario
      • Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
        • 招聘中
        • SickKids - The Hospital for Sick Children
  • 奥地利
    • Vienna
      • Vienna、Vienna、奥地利、1090
        • 招聘中
        • Sankt Anna-Kinderspital
  • 意大利
      • Monza、意大利、20900
        • 招聘中
        • Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori (Ospedale San Gerardo)
    • Rome
      • Roma、Rome、意大利、00165
        • 招聘中
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
  • 法国
    • Loire-Atlantique
      • Nantes、Loire-Atlantique、法国、44093
        • 招聘中
        • CHU de Nantes - Hôpital Femme-Enfant-Adolescent
    • Île-de-France Region
      • Paris、Île-de-France Region、法国、75019
        • 招聘中
        • CHU de Reims - Hôpital Robert Debré
  • 美国
    • California
      • Los Angeles、California、美国、90027
        • 招聘中
        • Children's Hospital Los Angeles
    • Colorado
      • Aurora、Colorado、美国、80045
        • 招聘中
        • Children's Hospital Colorado
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、美国、30329
        • 招聘中
        • Children's Healthcare of Atlanta
    • Illinois
      • Chicago、Illinois、美国、60611
        • 招聘中
        • Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、美国、02215
        • 招聘中
        • Dana-Farber Cancer Institute
    • New York
      • New York、New York、美国、10065
        • 招聘中
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center - New York
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、美国、45229-3026
        • 招聘中
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • 招聘中
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis、Tennessee、美国、38105-3678
        • 招聘中
        • St. Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • 招聘中
        • Texas Children's Hospital
    • Washington
      • Seattle、Washington、美国、98105
        • 招聘中
        • Seattle Children's Hospital
  • 荷兰
      • Utrecht、荷兰、3584 CS
        • 招聘中
        • Prinses Maxima Centrum Kinderoncologie
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙、08035
        • 招聘中
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid、西班牙、28009
        • 招聘中
        • Hospital Infantil Universitario Nino Jesus

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 孩子
  • 成人

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 年龄：0-21岁（且体重至少5公斤），其中至少80%的参与者年龄在18岁以下。
  • 诊断：KMT2A-r、NPM1-m 或 NUP98-r 急性白血病首次或多次复发或对标准（重新）诱导治疗（包括 HSCT）难治。 请注意，基因改变必须得到中心实验室的确认，否则参与者将停止方案治疗。

  • 合格的参与者还必须满足以下条件之一：

    1. 骨髓复发定义为：

      1. 通过流式细胞术、荧光原位杂交 (FISH) 测试或其他分子方法显示 ≥ 5% 的白血病原始细胞的单个骨髓样本。

        • 单个骨髓样本，至少两次测试显示 ≥ 1% 白血病原始细胞，测试示例（经中心实验室确认）包括： 流式细胞仪通过经中心实验室确认的多参数流式细胞术 (MFC) 显示白血病≥ 1%。
        • 中央细胞遗传学检查证实核型异常。
        • FISH 异常与诊断时出现的异常相同（必须高于特定 FISH 探针的灵敏度水平；需要进行中央细胞遗传学检查）。
        • 在临床实验室改进修正案 (CLIA) 批准的实验室中，基于聚合酶链式反应 (PCR) 或下一代测序 (NGS) 验证经过验证的白血病病变（例如融合、突变），该实验室与初始诊断相符且可量化为 ≥1%经中心实验室证实。
      2. 合并髓外和骨髓复发（定义如上所述）的参与者符合资格。
      3. 患有孤立性髓外疾病 (EMD) 的参与者不符合资格。 EMD 复发定义为初始治疗后记录完全缓解 (CR) 后经活检证实无骨髓疾病的髓外疾病。 患有孤立性中枢神经系统 (CNS) 复发的参与者不符合资格。 合并髓质/髓外复发（包括中枢神经系统疾病）的参与者符合资格。
      4. 患有无症状 CNS3 疾病的参与者如果没有孤立的 CNS3 髓外复发，则符合资格。
      5. 对于无法接受骨髓评估的参与者，外周血绝对母细胞计数≥1,000个细胞/微升足以诊断复发或难治性疾病，并有助于确认方案治疗所需的基因改变。

    2. 难治性疾病/诱导失败：

      1. 急性髓系白血病 (AML)：在 2 个周期的诱导治疗结束时，根据 MFC 检测，骨髓中含有 ≥ 1% 的白血病原始细胞。
      2. 急性淋巴细胞白血病（ALL）/混合表型急性白血病（MPAL）/急性未分化白血病（AUL）：在诱导和巩固结束时，骨髓中含有≥1％的白血病原始细胞，或在HSCT之前持续存在MRD（定义为> 0.01%）。
      3. 对于无法进行骨髓评估的参与者，外周血绝对母细胞计数≥1,000个细胞/微升足以诊断复发或难治性疾病。
    3. 婴儿 ALL 的分子难治性疾病，定义为通过 MFC 或 PCR 测量的初次诱导和巩固治疗后 MRD >0.05%。
  • 表现状态：参与者的表现状态必须符合东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分 0、1 或 2（≥ 50% Lansky 或 Karnofsky 评分）。 对于成年参与者（≥18至21岁）使用ECOG，对于≥16至18岁的参与者使用Karnofsky，对于年龄<16岁的参与者使用Lansky。 因瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的参与者将被视为可以行走，以便评估表现得分。

  • 充足的器官功能：

    1. 肾功能定义为：肌酐清除率 (CrCl) ≥60 mL/min（通过核肾小球滤过率 [GFR] 扫描测量或通过 Schwartz 公式计算并标准化为 1.73 m^2 的体表面积）。

    2. 肝功能定义为：

      1. 直接胆红素 < 3 x 正常上限 (ULN) 且血清谷氨酸丙酮转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）≤ 5 x ULN。
      2. 如果肝脏异常是由于放射学可识别的白血病浸润所致，则参与者仍将符合资格。
    3. 心脏功能定义为：治疗前超声心动图左心室功能：缩短分数（FS）≥25％或射血分数（EF）≥40％，并且在筛查开始前4周内没有充血性心力衰竭迹象。

  • 既往治疗：参与者必须已从之前所有抗癌治疗的急性毒性作用中恢复（不包括不被视为安全风险的 2 级毒性或研究者认为不可逆的具有医学意义的毒性），并且必须满足以下从先前治疗开始的最短持续时间入组前进行抗癌定向治疗。

    1. 细胞毒性化疗：在进入本研究后 14 天内或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内不得接受过细胞毒性化疗，羟基脲或皮质类固醇除外。 允许将类固醇和羟基脲用于其他目的，例如分化综合征，或预防过敏反应的术前用药或麻醉期间。
    2. 鞘内细胞毒性治疗：接受鞘内阿糖胞苷、甲氨蝶呤和/或氢化可的松任意组合的参与者不需要清洗或等待期。
    3. 抗体：自最后一剂抗体-药物偶联物输注起必须经过 ≥ 21 天。 对于未修饰的抗体或 T 细胞接合抗体，在入组前必须经过 2 个半衰期。 与先前抗体治疗相关的任何毒性必须恢复到基线。
    4. 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：完成白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）后≥21天。
    5. 造血生长因子：长效生长因子（例如聚乙二醇非格司亭）末次给药后≥14天，短效生长因子≥7天。
    6. 放射治疗 (RT)：局部姑息性 RT（小端口）已过去 14 天；如果之前接受过颅脊髓放疗或骨盆辐射≥ 50%，则必须已过去 ≥ 84 天；如果进行其他大量骨髓 (BM) 辐射，则必须已过去 ≥ 42 天。

    7. 干细胞输注：

      1. 在同种异体（非自体）BM 或干细胞移植（有或没有全身照射 [TBI]）或加强输注（任何干细胞产品；不包括供体淋巴细胞输注 [DLI]）后复发的参与者必须至少为 84 岁HSCT 后数天，且无任何严重程度的移植物抗宿主病 (GVHD) 证据，但以下情况除外：允许使用局部类固醇治疗皮肤 GVHD，并且允许每日少于或等于 10 毫克泼尼松的稳定类固醇剂量。 必须根据幼儿的体表面积 (BSA) 调整泼尼松剂量。 对于肾上腺功能不全的参与者，允许使用生理剂量的氢化可的松。
      2. 复发后继续接受环孢素、他克莫司或其他药物治疗或预防 BM 移植后 GVHD 或移植后器官排斥的参与者不符合本试验的资格。 在复发情况下，参与者必须在入组前至少 14 天停止服用治疗或预防 BM 移植后 GVHD 或移植后器官排斥的药物。 允许使用如上所述的稳定类固醇剂量。
    8. 细胞治疗：完成 DLI 或任何类型的细胞治疗（例如，修饰的 T 细胞、NK 细胞、树突状细胞等）后 ≥ 30 天。
    9. 之前接触过不同的 menin 抑制剂：之前接受过不同 menin 抑制剂治疗的参与者可以参加该研究，但由于其他药物的强烈抗增殖/促分化作用而经历严重不良事件的参与者除外menin 抑制剂（如严重分化综合征）。 经历过严重不良事件（可直接归因于其他 menin 抑制剂观察到的特定效应（例如长 QT 综合征））的参与者如果符合纳入标准，则可以参加该研究。
  • 知情同意书：在任何研究程序开始之前，应根据当地法律和法规收集书面、签署并注明日期的知情同意书和儿科同意书（如果适用）。
  • 有生育能力的女性参与者必须在入组前确认尿液或血清妊娠测试呈阴性。
  • 有婴儿的女性参与者必须同意在本研究期间不母乳喂养婴儿。

  • 避孕：

    1. 从初潮开始及之后具有生育潜力的参与者不得参与，除非他们同意在研究治疗期间以及所有研究完成后 6 个月内按照临床试验促进组 (CTFG) 指南使用高效避孕方法治疗。 如需进一步指导，请访问 CTFG 网站。
    2. 男性参与者必须在性交时使用安全套，并同意在治疗期间、研究治疗期间以及所有研究治疗完成后 4 个月内不生育或捐献精子。

排除标准：

  • 研究者认为可能无法遵守研究要求的参与者。
  • 患有唐氏综合症的参与者。
  • 患有 EMD 的参与者不符合资格。 EMD 复发定义为初始治疗后记录 CR 后活检证实无骨髓疾病的髓外疾病。
  • 患有孤立性 CNS 复发的参与者以及有症状的 CNS3 疾病的参与者不符合资格。
  • 患有急性早幼粒细胞白血病 (APL) 或幼年粒单核细胞白血病 (JMML) 的参与者。
  • 患有吸收不良综合征或任何其他妨碍肠内给予 menin 抑制剂的病症的参与者。
  • 伴随治疗：胃pH值对齐夫托美尼的吸收影响较大；因此，禁止使用质子泵抑制剂，必要时H2阻滞剂可以提供替代治疗选择。
  • 目前正在接受另一种研究药物的参与者。
  • 患有任何已知先天性骨髓衰竭综合征的参与者。
  • 已知先前对方案治疗中使用的任何药物过敏的参与者。
  • 参与者在进入研究时有记录的活动性、不受控制的感染。
  • 活动性/不受控制的已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV)。 注意：筛查时不需要进行 HIV 检测，除非当地指南或机构标准有要求。
  • 妊娠试验呈阳性的初潮后女性参与者和哺乳期女性参与者。
  • 参与者患有预先存在的疾病，使参与者容易发生严重或危及生命的感染（例如，囊性纤维化、先天性或获得性免疫缺陷、出血性疾病或与白血病或其治疗无关的血细胞减少症）。
  • 参与者在首次服用研究药物后 30 天内或在研究期间不得接受其他研究药物（定义为尚未批准用于任何适应症的药品，包括替代/草药疗法）。
  • 严重的先天性心血管疾病，包括但不限于长 QT 综合征、未矫正的基本心脏缺陷（例如主动脉缩窄）等对参与者构成重大风险的疾病（室间隔缺损或房间隔缺损被认为是不重要的） ）。
  • 首席研究员认为，潜在的医疗状况将使研究治疗的实施变得危险或模糊毒性测定或 AE 的解释。
  • 对于氟达拉滨和阿糖胞苷：对活性物质或任何赋形剂过敏。
  • 最近接种活疫苗至少 6 个月。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：齐夫托美尼

在第 1 周期（49 天）期间，参与者将在第 8 至 49 天每天接受一次递增剂量的齐夫托美尼 (QD)。参与者还将接受由氟达拉滨组成的 FLA 化疗，剂量为 30 mg/m^2 (1 mg/kg)剂量为<1岁或≤10公斤的婴儿的剂量）和阿糖胞苷剂量为2000 mg/m^2（67毫克/公斤/剂量<1岁或≤10公斤的婴儿的剂量），QD，第1天至第五天。

原始细胞数 <5% 的参与者将继续齐夫托美尼单药治疗直至第 49 天。 有反应且母细胞数 >5% 的参与者将继续进入第 2 周期。在第 2 周期（28 天）期间，参与者将在第 1 天至第 28 天接受递增剂量的 ziftomenib QD，并在第 1 天至第 5 天接受 FLA 化疗。

对治疗有反应但在造血干细胞移植 (HSCT) 之前经历延迟的参与者可能会接受最多 10 个额外周期（28 天）的齐夫托美尼单药治疗。

如果需要，参与者还可以在所有周期内接受鞘内治疗预防。
药品：氟达拉滨
静脉输液
药品：阿糖胞苷
静脉 (IV) 输液
药品：齐夫托美尼
口服胶囊

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
经历剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：第 1 天至第 49 天
第 1 天至第 49 天
Ziftomenib 血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
总生存期（OS）
大体时间：长达 2 年
长达 2 年
缓解持续时间 (DOR)
大体时间：长达 2 年
长达 2 年
经历不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：最后一次给予研究药物后最多 1 个月（最多约 13 个月）
包括严重性以及与研究治疗的关系。
最后一次给予研究药物后最多 1 个月（最多约 13 个月）
按严重程度划分的 AE 数量
大体时间：最后一次给予研究药物后最多 1 个月（最多约 13 个月）
使用 CTCAE 5.0 版进行评分。
最后一次给予研究药物后最多 1 个月（最多约 13 个月）
Ziftomenib 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
齐夫托美尼的最低观察血浆浓度 (Cmin)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
达峰时间 (Tmax)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
Ziftomenib 与 FLA 化疗联用的截断 AUC (AUC0-t)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
Ziftomenib 联合 FLA 化疗的外推 AUC (AUC0-∞)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
Ziftomenib 联合 FLA 化疗的口服血浆清除率 (CL/F)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
Ziftomenib 与 FLA 化疗组合的分布容积 (Vz/F)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
Ziftomenib 与 FLA 化疗联合的终末消除半衰期 (t1/2)
大体时间：第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
第 1 周期第 8 天：给药前和给药后 3、8 和 24 小时。第 1 周期第 22 天：给药后 0、3、8 和 24 小时（第 1 周期为 49 天）。第 2 周期：给药前的任何一天（第 2 周期为 28 天）。
造血干细胞移植率
大体时间：长达 2 年
计算方法为接受造血干细胞输注的参与者人数除以登记并开始治疗的参与者总数。
长达 2 年
形态学总体缓解率 (ORR)
大体时间：长达 2 年
长达 2 年
基于流程的 ORR
大体时间：长达 2 年
长达 2 年
基于流程的可测量残留疾病 (MRD) 阴性率
大体时间：长达 2 年
长达 2 年
无事件生存 (EFS)
大体时间：长达 2 年
长达 2 年
累积复发率 (CIR)
大体时间：长达 2 年
长达 2 年

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

PedAL BCU, LLC

合作者

Kura Oncology

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2025年3月18日

初级完成 (估计的)

2027年1月1日

研究完成 (估计的)

2027年1月1日

研究注册日期

首次提交

2024年3月28日

首先提交符合 QC 标准的

2024年4月16日

首次发布 (实际的)

2024年4月19日

研究记录更新

最后更新发布 (估计的)

2025年10月20日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年10月17日

最后验证

2025年5月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • ITCC-101/APAL2020K
  • 2023-505262-28-00 (克蒂斯)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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