Ziftomenib i kombination med kemoterapi til børn med recidiverende/refraktær akut leukæmi

Inklusionskriterier:

• Alder: 0-21 år (og mindst 5 kg kropsvægt), med minimum 80 % af deltagerne under 18 år.
• Diagnose: KMT2A-r, NPM1-m eller NUP98-r akut leukæmi ved første eller større tilbagefald eller refraktær over for standard (gen-)induktionsbehandling (inklusive HSCT). Bemærk venligst, at genetiske ændringer skal bekræftes af det centrale laboratorium, ellers vil deltageren afbryde protokolbehandlingen.

• Kvalificerede deltagere skal også opfylde en af ​​følgende betingelser:

  1. Knoglemarvstilbagefald er defineret som:

     1. En enkelt knoglemarvsprøve, der viser ≥ 5 % leukæmi-blaster ved flowcytometri, fluorescens in situ hybridisering (FISH) test eller anden molekylær metode.

        • en enkelt knoglemarvsprøve med mindst to tests, der viser ≥ 1 % leukæmi-blaster, eksempler på tests (bekræftet af centralt laboratorium) omfatter: Flowcytometri, der viser leukæmi ≥ 1 % ved multiparameter flowcytometri (MFC) bekræftet af centralt laboratorium.
        • Karyotypisk abnormitet som bekræftet af central cytogenetisk gennemgang.
        • FISH-abnormitet identisk med en, der var til stede ved diagnosen (skal være over følsomhedsniveauet for specifik FISH-probe; central cytogenetisk gennemgang påkrævet).
        • Polymerasekædereaktion (PCR) eller næste generations sekventering (NGS)-baseret demonstration af valideret leukemogen læsion (f.eks. fusion, mutation) i et klinisk laboratorieforbedringsændringer (CLIA)-godkendt laboratorium, der matcher initial diagnose og kan kvantificeres som ≥1 % bekræftet af centralt laboratorium.
     2. Deltagere med kombineret ekstramedullært og knoglemarvstilbagefald (defineret som ovenfor) er kvalificerede.
     3. Deltagere med isoleret ekstramedullær sygdom (EMD) er ikke kvalificerede. EMD-tilbagefald er defineret som biopsi-bevist ekstramedullær sygdom uden knoglemarvssygdom efter dokumenteret komplet respons (CR) efter indledende behandling. Deltagere med tilbagefald af isoleret centralnervesystem (CNS) er ikke kvalificerede. Deltagere med et kombineret medullært/ekstramedullært tilbagefald, herunder CNS-sygdom, er kvalificerede.
     4. Deltagere med asymptomatisk CNS3 sygdom er berettiget, hvis de ikke har isoleret CNS3 ekstramedullært tilbagefald.
     5. For deltagere, der ikke er i stand til at gennemgå knoglemarvsvurdering, er et absolut blasttal i perifert blod ≥ 1.000 celler/mikroliter tilstrækkeligt til at diagnosticere recidiverende eller refraktær sygdom og lette bekræftelsen af ​​nødvendige genetiske ændringer til protokolbehandling.

  2. Refraktær sygdom/induktionssvigt:

     1. Akut myeloid leukæmi (AML): Knoglemarven indeholder ≥ 1 % leukæmiblaster af MFC ved afslutningen af ​​2 cyklusser af induktionsterapi.
     2. Akut lymfatisk leukæmi (ALL)/blandet fænotype akut leukæmi (MPAL)/akut udifferentieret leukæmi (AUL): Knoglemarven indeholder ≥ 1 % leukæmiblaster af MFC ved slutningen af ​​induktion og konsolidering, eller vedvarende MRD forud for HSCT (defineret som > 0,01 %).
     3. For deltagere, der ikke er i stand til at få vurderet knoglemarv, er et absolut blasttal i perifert blod ≥ 1.000 celler/mikroliter tilstrækkeligt til at diagnosticere recidiverende eller refraktær sygdom.
  3. Molekylær refraktær sygdom hos spædbørn ALL, defineret som MRD >0,05 % efter primær induktions- og konsolideringsterapi målt ved MFC eller PCR.
• Præstationsstatus: Deltagerne skal have en præstationsstatus svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0, 1 eller 2 (≥ 50 % Lansky- eller Karnofsky-score). Brug ECOG til voksne deltagere (≥18 til 21 år), Karnofsky for deltagere ≥16 til 18 år og Lansky til deltagere < 16 år. Deltagere, der er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men som sidder oppe i kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på vurdering af præstationsscore.

• Tilstrækkelig organfunktion:

  1. Nyrefunktion defineret som: Kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min (målt ved en nuklear glomerulær filtrationshastighed [GFR]-scanning eller beregnet ved Schwartz-formlen og normaliseret til et kropsoverfladeareal på 1,73 m^2).

  2. Leverfunktion defineret som:

     1. Direkte bilirubin < 3 x øvre grænse for normal (ULN) og serum glutaminsyre pyrodruevin transaminase (SGPT) (alanin transaminase [ALT]) ≤ 5 x ULN.
     2. Hvis leverabnormitet skyldes radiografisk identificerbart leukæmi-infiltrat, forbliver deltageren berettiget.
  3. Hjertefunktion defineret som: Venstre ventrikelfunktion før behandling ved ekkokardiografi: Fraktionel forkortelse (FS) ≥ 25 % eller ejektionsfraktion (EF) ≥ 40 %, og ingen tegn på kongestiv hjertesvigt inden for 4 uger før start af screening.

• Forudgående behandling: Deltagerne skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancerterapi (undtagen grad 2 toksicitet, der ikke anses for at være en sikkerhedsrisiko eller medicinsk signifikant toksicitet, der anses for irreversibel af investigator) og skal overholde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer rettet terapi før indskrivning.

  1. Cytotoksisk kemoterapi: Må ikke have modtaget inden for 14 dage eller inden for 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længst) efter optagelse i denne undersøgelse, bortset fra hydroxyurinstof eller kortikosteroider. Brug af steroider og hydroxyurinstof til andre formål såsom differentieringssyndrom eller præmedicinering for at forhindre allergisk reaktion eller under anæstesi er tilladt.
  2. Intratekal cytotoksisk behandling: Ingen udvaskning eller ventetid er påkrævet for deltagere, der har modtaget en kombination af intratekal cytarabin, methotrexat og/eller hydrocortison.
  3. Antistoffer: ≥ 21 dage skal være gået fra infusion af sidste dosis af et antistof-lægemiddelkonjugat. For umodificerede antistoffer eller T-celle-engagerende antistoffer skal der være gået 2 halveringstider før tilmelding. Enhver toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes tilbage til baseline.
  4. Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): ≥ 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer).
  5. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: ≥ 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. peg-filgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor.
  6. Strålebehandling (RT): Der er gået 14 dage til lokal palliativ RT (lille port); ≥ 84 dage skal være forløbet ved forudgående kraniospinal RT eller hvis ≥ 50 % stråling af bækken; ≥ 42 dage skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).

  7. Stamcelle infusioner:

     1. Deltagere, der har fået tilbagefald efter allogen (ikke-autolog) BM- eller stamcelletransplantation (med eller uden total kropsbestråling [TBI]) eller boost-infusion (ethvert stamcelleprodukt, ikke inklusive donorlymfocytinfusion [DLI]) skal være mindst 84 dage efter HSCT og uden tegn på graft versus host sygdom (GVHD) af nogen sværhedsgrad undtagen: brug af topiske steroider til kutan GVHD er tilladt, og stabile steroiddoser mindre end eller lig med 10 mg prednison dagligt er tilladt. Prednison-dosis skal justeres til kropsoverfladeareal (BSA) hos små børn. Fysiologiske doser af hydrocortison til deltagere med binyrebarkinsufficiens er tilladt.
     2. Deltagere, som efter tilbagefald og fortsætter med at modtage cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til behandling eller forebyggelse af enten GVHD efter BM-transplantation eller organafstødning efter transplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg. I tilbagefaldsindstillingen skal deltagerne have fri for medicin for at behandle eller forhindre enten GVHD efter BM-transplantation eller organafstødning efter transplantation i mindst 14 dage før tilmelding. En stabil steroiddosis som nævnt ovenfor er tilladt.
  8. Cellulær terapi: ≥ 30 dage efter afslutningen af ​​DLI eller enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, NK-celler, dendritiske celler osv.).
  9. Forudgående eksponering for en anden meninhæmmer: Deltagere, der har modtaget tidligere behandling med en anden meninhæmmer, får lov til at deltage i undersøgelsen med undtagelse af dem, der har oplevet en alvorlig bivirkning, der kan tilskrives de stærke anti-proliferative/pro-differentierende virkninger af andre meninhæmmere (såsom alvorligt differentieringssyndrom). Deltagere, der oplevede en alvorlig bivirkning, som direkte kan tilskrives specifikke virkninger (f.eks. langt QT-syndrom) observeret med andre meninhæmmere, kan deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder inklusionskriterierne.
• Informeret samtykke: Skriftligt, underskrevet og dateret informeret samtykke og pædiatrisk samtykke (hvis relevant) i henhold til lokal lovgivning og lovgivning bør indsamles før start af eventuelle undersøgelsesprocedurer.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekræftet før tilmelding.
• Kvindelige deltagere med spædbørn skal acceptere ikke at amme deres spædbørn, mens de er i denne undersøgelse.

• Svangerskabsforebyggelse:

  1. Deltagere med reproduktionspotentiale, startende fra menarche og fremefter, må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge en højeffektiv præventionsmetode i henhold til Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) retningslinjer for varigheden af ​​undersøgelsesterapien og i 6 måneder efter afslutningen af ​​hele undersøgelsen terapi. For yderligere vejledning, se venligst CTFG's hjemmeside.
  2. Mandlige deltagere skal bruge kondom under samleje og indvillige i ikke at blive far til et barn eller donere sæd under terapien og under undersøgelsesterapiens varighed og i 4 måneder efter afslutningen af ​​al undersøgelsesterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, som efter investigators opfattelse muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsens krav til undersøgelsen.
• Deltagere med Downs syndrom.
• Deltagere med EMD er ikke kvalificerede. EMD-tilbagefald er defineret som biopsipåvist ekstramedullær sygdom uden knoglemarvssygdom efter dokumenteret CR efter indledende behandling.
• Deltagere med isoleret CNS-tilbagefald er ikke kvalificerede, såvel som symptomatisk CNS3-sygdom.
• Deltagere med akut promyelocytisk leukæmi (APL) eller juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML).
• Deltagere med malabsorptionssyndrom eller enhver anden tilstand, der udelukker enteral administration af en meninhæmmer.
• Samtidig behandling: Gastrisk pH har stor indflydelse på absorptionen af ​​ziftomenib; derfor er brugen af ​​protonpumpehæmmere forbudt, hvis nødvendigt kan H2-blokkere give en alternativ behandlingsmulighed.
• Deltagere, der i øjeblikket modtager et andet forsøgslægemiddel.
• Deltagere med et kendt medfødt knoglemarvssvigtsyndrom.
• Deltagere med kendt tidligere allergi over for nogen af ​​de medikamenter, der anvendes i protokolterapi.
• Deltagere med dokumenteret aktiv, ukontrolleret infektion på tidspunktet for studiestart.
• Aktiv/ukontrolleret kendt human immundefekt virus (HIV) infektion, hepatitis B virus (HBV) og hepatitis C virus (HCV). Bemærk: HIV-test skal ikke udføres ved screening, medmindre det er påkrævet i henhold til lokale retningslinjer eller institutionel standard.
• Post menarche kvindelige deltagere med positiv graviditetstest, og en ammende kvindelig deltager.
• Deltageren har en allerede eksisterende lidelse, der disponerer deltageren for en alvorlig eller livstruende infektion (f.eks. cystisk fibrose, medfødt eller erhvervet immundefekt, blødningsforstyrrelse eller cytopeni, der ikke er relateret til leukæmien eller dens behandling).
• Deltagerne må ikke modtage anden forsøgsmedicin (defineret som lægemidler, der endnu ikke er godkendt til nogen indikationer, inklusive alternative/urteterapier) inden for 30 dage efter første dosis af forsøgslægemidlet eller under undersøgelsen.
• Signifikant medfødt kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til tilstande såsom lang QT-syndrom, fundamental ukorrigeret hjertedefekt (f.eks. koarktation af aorta), der udgør en betydelig risiko for deltageren (ventrikulær septaldefekt eller atrieseptumdefekt betragtes som ikke-signifikante) ).
• Underliggende medicinsk tilstand, som efter hovedforskerens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelsesbehandlingen farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller AE'er.
• For fludarabin og cytarabin: Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
• Nylige levende vaccinationer i mindst 6 måneder.