Ziftomenib in Kombination mit Chemotherapie für Kinder mit rezidivierter/refraktärer akuter Leukämie

Einschlusskriterien:

• Alter: 0-21 Jahre (und mindestens 5 kg Körpergewicht), wobei mindestens 80 % der Teilnehmer unter 18 Jahren sind.
• Diagnose: Akute KMT2A-r-, NPM1-m- oder NUP98-r-Leukämie im ersten oder größeren Rückfall oder refraktär gegenüber einer Standard-(Re-)Induktionsbehandlung (einschließlich HSCT). Bitte beachten Sie, dass die genetische Veränderung vom Zentrallabor bestätigt werden muss, andernfalls wird der Teilnehmer die Protokolltherapie abbrechen.

• Teilnahmeberechtigte Teilnehmer müssen außerdem eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  1. Ein Knochenmarksrückfall ist definiert als:

     1. Eine einzelne Knochenmarksprobe, die mittels Durchflusszytometrie, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstest (FISH) oder einer anderen molekularen Methode ≥ 5 % leukämische Blasten zeigt.

        • eine einzelne Knochenmarksprobe mit mindestens zwei Tests, die ≥ 1 % leukämische Blasten zeigen; Beispiele für Tests (vom Zentrallabor bestätigt) sind: Durchflusszytometrie, die Leukämie ≥ 1 % durch Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC) zeigt, bestätigt vom Zentrallabor.
        • Karyotypische Anomalie, bestätigt durch zentrale zytogenetische Untersuchung.
        • FISH-Anomalie, die mit der zum Zeitpunkt der Diagnose vorhandenen identisch ist (muss über dem Empfindlichkeitsniveau der spezifischen FISH-Sonde liegen; zentrale zytogenetische Untersuchung erforderlich).
        • Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Next-Generation-Sequencing (NGS)-basierter Nachweis einer validierten leukämogenen Läsion (z. B. Fusion, Mutation) in einem von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zugelassenen Labor, das der Erstdiagnose entspricht und als ≥1 % quantifizierbar ist vom Zentrallabor bestätigt.
     2. Teilnehmer mit kombiniertem extramedullärem und Knochenmarksrückfall (wie oben definiert) sind teilnahmeberechtigt.
     3. Teilnehmer mit isolierter extramedullärer Erkrankung (EMD) sind nicht teilnahmeberechtigt. Ein EMD-Rückfall ist definiert als eine durch Biopsie nachgewiesene extramedulläre Erkrankung ohne Knochenmarkserkrankung nach dokumentierter vollständiger Remission (CR) nach der Ersttherapie. Teilnehmer mit einem isolierten Rückfall des zentralen Nervensystems (ZNS) sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einem kombinierten medullären/extramedullären Rückfall, einschließlich einer ZNS-Erkrankung.
     4. Teilnehmer mit asymptomatischer ZNS3-Erkrankung sind teilnahmeberechtigt, wenn sie keinen isolierten extramedullären ZNS3-Rückfall haben.
     5. Bei Teilnehmern, die sich keiner Knochenmarkuntersuchung unterziehen können, ist eine absolute Blastenzahl im peripheren Blut von ≥ 1.000 Zellen/Mikroliter ausreichend, um einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung zu diagnostizieren und die Bestätigung erforderlicher genetischer Veränderungen für die Protokolltherapie zu erleichtern.

  2. Refraktäre Erkrankung/Induktionsversagen:

     1. Akute myeloische Leukämie (AML): Das Knochenmark enthält ≥ 1 % leukämische Blasten durch MFC am Ende von 2 Zyklen der Induktionstherapie.
     2. Akute lymphoblastische Leukämie (ALL)/akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL)/akute undifferenzierte Leukämie (AUL): Das Knochenmark enthält ≥ 1 % leukämische Blasten durch MFC am Ende der Induktion und Konsolidierung oder persistierende MRD vor HSCT (definiert als > 0,01 %).
     3. Bei Teilnehmern, bei denen keine Knochenmarksuntersuchung möglich ist, ist eine absolute Blastenzahl im peripheren Blut von ≥ 1.000 Zellen/Mikroliter ausreichend, um einen Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung zu diagnostizieren.
  3. Molekulare refraktäre Erkrankung bei ALL im Säuglingsalter, definiert als MRD >0,05 % nach primärer Induktions- und Konsolidierungstherapie, gemessen durch MFC oder PCR.
• Leistungsstatus: Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus haben, der den Werten der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 (≥ 50 % Lansky- oder Karnofsky-Wert) entspricht. Verwenden Sie ECOG für erwachsene Teilnehmer (≥ 18 bis 21 Jahre), Karnofsky für Teilnehmer ≥ 16 bis 18 Jahre und Lansky für Teilnehmer < 16 Jahre. Teilnehmer, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

• Ausreichende Organfunktion:

  1. Nierenfunktion definiert als: Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥60 ml/min (gemessen durch einen Scan der nuklearen glomerulären Filtrationsrate [GFR] oder berechnet nach der Schwartz-Formel und normalisiert auf eine Körperoberfläche von 1,73 m^2).

  2. Leberfunktion definiert als:

     1. Direktes Bilirubin < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase (SGPT) (Alanintransaminase [ALT]) ≤ 5 x ULN.
     2. Wenn eine Leberanomalie auf ein radiologisch identifizierbares Leukämie-Infiltrat zurückzuführen ist, bleibt der Teilnehmer teilnahmeberechtigt.
  3. Herzfunktion definiert als: Linksventrikuläre Funktion vor der Behandlung in der Echokardiographie: Fraktionelle Verkürzung (FS) ≥ 25 % oder Ejektionsfraktion (EF) ≥ 40 % und keine Anzeichen einer Herzinsuffizienz innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Screenings.

• Vorherige Therapie: Die Teilnehmer müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben (mit Ausnahme von Toxizitäten 2. Grades, die nicht als Sicherheitsrisiko oder medizinisch bedeutsame Toxizität gelten, die vom Prüfer als irreversibel angesehen werden) und die folgende Mindestdauer seit der vorherigen Therapie einhalten vor der Einschreibung eine gezielte Krebstherapie erhalten.

  1. Zytotoxische Chemotherapie: Darf nicht innerhalb von 14 Tagen oder innerhalb von 5 Medikamentenhalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach Aufnahme in diese Studie erhalten worden sein, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff oder Kortikosteroiden. Die Verwendung von Steroiden und Hydroxyharnstoff für andere Zwecke wie das Differenzierungssyndrom oder zur Prämedikation zur Vorbeugung allergischer Reaktionen oder während der Anästhesie ist zulässig.
  2. Intrathekale zytotoxische Therapie: Für Teilnehmer, die eine Kombination aus intrathekalem Cytarabin, Methotrexat und/oder Hydrocortison erhalten haben, ist keine Auswasch- oder Wartezeit erforderlich.
  3. Antikörper: Seit der Infusion der letzten Dosis eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats müssen ≥ 21 Tage vergangen sein. Für unmodifizierte Antikörper oder T-Zell-bindende Antikörper müssen vor der Einschreibung zwei Halbwertszeiten verstrichen sein. Jegliche Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Antikörpertherapie muss wieder auf den Ausgangswert zurückgeführt werden.
  4. Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetische Wachstumsfaktoren): ≥ 21 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Interleukinen, Interferonen oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren).
  5. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: ≥ 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Peg-Filgrastim) oder 7 Tage nach der letzten Dosis eines kurzwirksamen Wachstumsfaktors.
  6. Strahlentherapie (RT): Für lokale palliative RT (kleiner Port) sind 14 Tage vergangen; ≥ 84 Tage müssen vergangen sein, wenn zuvor eine kraniospinale RT durchgeführt wurde oder wenn ≥ 50 % der Bestrahlung des Beckens erfolgte; ≥ 42 Tage müssen vergangen sein, wenn eine andere erhebliche Knochenmarksstrahlung (BM) vorliegt.

  7. Stammzellinfusionen:

     1. Teilnehmer, die nach einer allogenen (nicht autologen) BM- oder Stammzelltransplantation (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [TBI]) oder einer Boost-Infusion (jedes Stammzellprodukt; ohne Spender-Lymphozyten-Infusion [DLI]) einen Rückfall erlitten haben, müssen mindestens 84 Jahre alt sein Tage nach der HSCT und ohne Anzeichen einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) jeglichen Schweregrades, außer: Die Verwendung topischer Steroide bei kutaner GVHD ist zulässig und stabile Steroiddosen von weniger als oder gleich 10 mg Prednison täglich sind zulässig. Die Prednison-Dosis muss bei kleinen Kindern an die Körperoberfläche (KOF) angepasst werden. Physiologische Dosen von Hydrocortison sind für Teilnehmer mit Nebenniereninsuffizienz zulässig.
     2. Teilnehmer, die nach einem Rückfall weiterhin Cyclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Behandlung oder Vorbeugung von GVHD nach einer BM-Transplantation oder einer Organabstoßung nach einer Transplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet. Im Rückfallfall müssen die Teilnehmer mindestens 14 Tage vor der Einschreibung keine Medikamente zur Behandlung oder Vorbeugung von GVHD nach einer Knochenmarktransplantation oder einer Organabstoßung nach der Transplantation einnehmen. Eine stabile Steroiddosis wie oben erwähnt ist zulässig.
  8. Zelltherapie: ≥ 30 Tage nach Abschluss der DLI oder irgendeiner Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen usw.).
  9. Vorherige Exposition gegenüber einem anderen Menin-Inhibitor: Teilnehmer, die zuvor eine Behandlung mit einem anderen Menin-Inhibitor erhalten haben, dürfen an der Studie teilnehmen, mit Ausnahme derjenigen, bei denen ein schweres unerwünschtes Ereignis aufgetreten ist, das auf die starken antiproliferativen/prodifferenzierenden Wirkungen anderer zurückzuführen ist Menininhibitoren (z. B. schweres Differenzierungssyndrom). Teilnehmer, bei denen ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis aufgetreten ist, das direkt auf spezifische Effekte (z. B. Long-QT-Syndrom) zurückgeführt werden kann, die bei anderen Menininhibitoren beobachtet wurden, können an der Studie teilnehmen, wenn sie die Einschlusskriterien erfüllen.
• Einverständniserklärung: Eine schriftliche, unterschriebene und datierte Einverständniserklärung sowie die pädiatrische Einwilligung (falls zutreffend) gemäß den örtlichen Gesetzen und Vorschriften sollten vor Beginn jeglicher Studienverfahren eingeholt werden.
• Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss vor der Einschreibung ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.
• Weibliche Teilnehmer mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während der Teilnahme an dieser Studie nicht zu stillen.

• Empfängnisverhütung:

  1. Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial dürfen ab der Menarche nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studientherapie und für 6 Monate nach Abschluss aller Studien eine hochwirksame Verhütungsmethode gemäß den Richtlinien der Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) anzuwenden Therapie. Weitere Hinweise finden Sie auf der CTFG-Website.
  2. Männliche Teilnehmer müssen beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sich damit einverstanden erklären, während der Therapie und für die Dauer der Studientherapie sowie für 4 Monate nach Abschluss aller Studientherapien kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, die Studienanforderungen der Studie zu erfüllen.
• Teilnehmer mit Down-Syndrom.
• Teilnehmer mit EMD sind nicht teilnahmeberechtigt. Ein EMD-Rückfall ist definiert als durch eine Biopsie nachgewiesene extramedulläre Erkrankung ohne Knochenmarkserkrankung nach dokumentierter CR nach der Ersttherapie.
• Teilnehmer mit isoliertem ZNS-Rückfall sowie symptomatischer ZNS3-Erkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer mit akuter Promyelozytärer Leukämie (APL) oder juveniler Myelomonozytärer Leukämie (JMML).
• Teilnehmer mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die eine enterale Verabreichung eines Menininhibitors ausschließt.
• Begleittherapie: Der pH-Wert des Magens hat großen Einfluss auf die Resorption von Ziftomenib; Daher ist der Einsatz von Protonenpumpenhemmern verboten, ggf. können H2-Blocker eine alternative Behandlungsmöglichkeit darstellen.
• Teilnehmer, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten.
• Teilnehmer mit einem bekannten angeborenen Knochenmarksversagenssyndrom.
• Teilnehmer mit bekannter vorheriger Allergie gegen eines der in der Protokolltherapie verwendeten Medikamente.
• Teilnehmer mit dokumentierter aktiver, unkontrollierter Infektion zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Aktive/unkontrollierte bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Hinweis: HIV-Tests müssen beim Screening nicht durchgeführt werden, es sei denn, dies ist gemäß lokalen Richtlinien oder institutionellen Standards erforderlich.
• Teilnehmerinnen nach der Menarche mit positivem Schwangerschaftstest und eine stillende Teilnehmerin.
• Der Teilnehmer hat eine Vorerkrankung, die ihn für eine schwere oder lebensbedrohliche Infektion prädisponiert (z. B. Mukoviszidose, angeborene oder erworbene Immunschwäche, Blutgerinnungsstörung oder Zytopenie, die nicht mit der Leukämie oder ihrer Behandlung zusammenhängt).
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der Studie keine anderen Prüfmedikamente (definiert als Arzneimittel, die noch für keine Indikation zugelassen sind, einschließlich alternativer/pflanzlicher Therapien) erhalten.
• Signifikante angeborene Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erkrankungen wie das lange QT-Syndrom, grundlegender unkorrigierter Herzfehler (z. B. Aortenisthmusstenose), der ein erhebliches Risiko für den Teilnehmer darstellt (Ventrikelseptumdefekt oder Vorhofseptumdefekt gelten als nicht signifikant). ).
• Grunderkrankung, die nach Ansicht des Hauptforschers die Durchführung der Studienbehandlung gefährlich macht oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder unerwünschter Ereignisse erschwert.
• Für Fludarabin und Cytarabin: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktuelle Lebendimpfungen seit mindestens 6 Monaten.