Ziftomenib kemoterápiával kombinálva relapszusos/refrakter akut leukémiában szenvedő gyermekek számára

Bevételi kritériumok:

• Életkor: 0-21 év (és legalább 5 kg testtömeg), a résztvevők minimum 80%-a 18 év alatti.
• Diagnózis: KMT2A-r, NPM1-m vagy NUP98-r akut leukémia első vagy nagyobb relapszusban vagy a szokásos (újra) indukciós kezelésre (beleértve a HSCT-t is) refrakter. Felhívjuk figyelmét, hogy a genetikai változást a központi laboratóriumnak meg kell erősítenie, különben a résztvevő megszakítja a protokollterápiát.

• A jogosult résztvevőknek teljesíteniük kell az alábbi feltételek egyikét is:

  1. A csontvelő visszaesését a következőképpen határozzák meg:

     1. Egyetlen csontvelőminta, amely áramlási citometriával, fluoreszcencia in situ hibridizációs (FISH) vizsgálattal vagy más molekuláris módszerrel ≥ 5% leukémiás blasztot mutat.

        • egyetlen csontvelőminta legalább két teszttel, amelyek ≥ 1%-os leukémiás blasztot mutattak, a tesztek példái (a központi labor által megerősítve): áramlási citometria, amely többparaméteres áramlási citometriával (MFC) többparaméteres áramlási citometriával (MFC) ≥ 1%-os leukémiát mutat.
        • Kariotípusos rendellenesség, amelyet a központi citogenetikai áttekintés igazol.
        • A FISH-eltérés megegyezik a diagnóziskor jelenlévővel (a specifikus FISH-szonda érzékenységi szintje felett kell lennie; központi citogenetikai felülvizsgálat szükséges).
        • Polimeráz láncreakció (PCR) vagy következő generációs szekvenálás (NGS) alapú validált leukemogén lézió (pl. fúzió, mutáció) demonstrációja a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által jóváhagyott laboratóriumban, amely megfelel a kezdeti diagnózisnak, és ≥1%-ban mérhető központi labor megerősítette.
     2. Azok a résztvevők, akik kombinált extramedulláris és csontvelő-relapszusban szenvednek (a fent meghatározottak szerint) jogosultak.
     3. Az izolált extramedulláris betegségben (EMD) szenvedő résztvevők nem jogosultak. Az EMD-relapszus a biopsziával igazolt extramedulláris betegség, csontvelő-betegség nélkül, a kezdeti kezelést követően dokumentált teljes válasz (CR) után. Az izolált központi idegrendszeri (CNS) relapszusban szenvedő résztvevők nem jogosultak. Azok a résztvevők, akik kombinált medulláris/extramedulláris relapszusban szenvednek, beleértve a központi idegrendszeri betegséget is.
     4. A tünetmentes CNS3-betegségben szenvedő résztvevők jogosultak, ha nincs izolált CNS3 extramedulláris relapszusuk.
     5. Azon résztvevők esetében, akik nem tudnak részt venni a csontvelő-vizsgálaton, a perifériás vér abszolút blasztszáma ≥ 1000 sejt/mikroliter elegendő a visszaeső vagy refrakter betegség diagnosztizálásához, és megkönnyíti a protokollterápiához szükséges genetikai változások megerősítését.

  2. Refrakter betegség/indukciós kudarc:

     1. Akut myeloid leukémia (AML): A csontvelő ≥ 1% MFC által okozott leukémiás blasztot tartalmaz az indukciós terápia 2 ciklusának végén.
     2. Akut limfoblasztos leukémia (ALL) / vegyes fenotípusú akut leukémia (MPAL) / akut differenciálatlan leukémia (AUL): A csontvelő ≥ 1% MFC által okozott leukémiás blasztot tartalmaz az indukció és a konszolidáció, vagy a HSCT előtti tartós MRD (definíció szerint: > 0,01%).
     3. Azoknál a résztvevőknél, akiknél nem végezhető csontvelő vizsgálat, a perifériás vér abszolút blasztszáma ≥ 1000 sejt/mikroliter elegendő a visszaeső vagy refrakter betegség diagnosztizálásához.
  3. Molekuláris refrakter betegség csecsemő ALL-ben, az MRD >0,05%-a az elsődleges indukciós és konszolidációs terápia után MFC-vel vagy PCR-rel mérve.
• Teljesítmény státusz: A résztvevőknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 vagy 2 (≥ 50% Lansky vagy Karnofsky pontszám) pontszámának megfelelő teljesítmény státusszal kell rendelkezniük. Használja az ECOG-t a felnőtt résztvevők (≥18-21 éves), a Karnofsky-t a 16-18 év közöttiek, a Lansky-t pedig a 16 évesnél fiatalabb résztvevők esetében. Azok a résztvevők, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, a teljesítménypontszám értékelése szempontjából járóbetegnek minősülnek.

• Megfelelő szervi működés:

  1. A vesefunkció meghatározása: Kreatinin-clearance (CrCl) ≥60 ml/perc (nukleáris glomeruláris filtrációs ráta [GFR] vizsgálattal mérve vagy a Schwartz-képlettel számítva, és 1,73 m^2 testfelületre normalizálva).

  2. A májfunkció meghatározása:

     1. Közvetlen bilirubin < a normál felső határának 3-szorosa (ULN) és a szérum glutaminsav-piruvics transzamináz (SGPT) (alanin transzamináz [ALT]) ≤ 5 x ULN.
     2. Ha a májelégtelenség radiológiailag azonosítható leukémiás infiltrátum következménye, a résztvevő továbbra is jogosult marad.
  3. A szívműködés a következőképpen definiálható: Kezelés előtti bal kamrai funkció az echokardiográfián: frakcionált rövidülés (FS) ≥ 25% vagy ejekciós frakció (EF) ≥ 40%, és a szűrés megkezdése előtt 4 héten belül nincs pangásos szívelégtelenség jele.

• Előzetes terápia: A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes terápia akut toxikus hatásaiból (kivéve a biztonsági kockázatnak nem tekintett 2. fokozatú toxicitást vagy a vizsgáló által visszafordíthatatlannak ítélt orvosilag jelentős toxicitást), és meg kell felelniük a következő minimális időtartamnak az előző kezeléshez képest rákellenes terápia a beiratkozás előtt.

  1. Citotoxikus kemoterápia: A vizsgálatba való belépéstől számított 14 napon belül vagy 5 gyógyszer-felezési időn belül (amelyik hosszabb) nem részesülhet, kivéve a hidroxi-karbamidot vagy a kortikoszteroidokat. A szteroidok és a hidroxi-karbamid egyéb célokra, például differenciálódási szindróma, vagy allergiás reakciók megelőzésére szolgáló premedikáció vagy érzéstelenítés során megengedett.
  2. Intratekális citotoxikus terápia: Nincs szükség kimosódásra vagy várakozási időre azoknak a résztvevőknek, akik intratekális citarabin, metotrexát és/vagy hidrokortizon kombinációt kaptak.
  3. Antitestek: ≥ 21 napnak kell eltelnie az antitest-gyógyszer konjugátum utolsó adagjának infúziója óta. Módosítatlan antitestek vagy T-sejt-kötő antitestek esetén 2 felezési időnek kell eltelnie a felvétel előtt. A korábbi antitest-terápiával kapcsolatos bármely toxicitást vissza kell állítani a kiindulási értékre.
  4. Interleukinok, interferonok és citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével): ≥ 21 nappal az interleukinok, interferonok vagy citokinek (a vérképző növekedési faktorok kivételével) befejezése után.
  5. Hematopoietikus növekedési faktorok: ≥ 14 nappal a hosszú hatású növekedési faktor (például peg-filgrasztim) utolsó adagja után vagy 7 nappal a rövid hatású növekedési faktor esetében.
  6. Sugárterápia (RT): 14 nap telt el a helyi palliatív RT (kis port); ≥ 84 napnak kell eltelnie, ha korábbi craniospinalis RT, vagy ha a medence ≥ 50%-a besugárzott; ≥ 42 napnak kell eltelnie, ha egyéb jelentős csontvelő-sugárzás (BM) történt.

  7. Őssejt infúziók:

     1. Az allogén (nem autológ) BM vagy őssejt-transzplantáció (teljes test besugárzással (TBI) vagy anélkül) vagy boost infúzió (bármilyen őssejt-termék; nem beleértve a donor limfocita infúziót [DLI]) után relapszusban szenvedő résztvevőknek legalább 84 évesnek kell lenniük. nappal a HSCT után, és bármilyen súlyosságú graft versus host betegség (GVHD) bizonyítéka nélkül, kivéve: a topikális szteroidok használata a bőr GVHD esetén megengedett, és a napi 10 mg-nál kisebb vagy azzal egyenlő stabil szteroid dózisok megengedettek. Kisgyermekeknél a prednizon adagját a testfelülethez (BSA) kell igazítani. A hidrokortizon fiziológiás dózisai megengedettek a mellékvese-elégtelenségben szenvedők számára.
     2. Azok a résztvevők, akik a relapszus után továbbra is ciklosporint, takrolimuszt vagy más szereket kapnak a BM-transzplantáció utáni GVHD vagy a transzplantáció utáni szervkilökődés kezelésére vagy megelőzésére, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban. Relapszus esetén a résztvevőknek a beiratkozás előtt legalább 14 napig nem kell szedniük a BM-transzplantáció utáni GVHD kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszereket, vagy a transzplantáció utáni szervkilökődést. A fent említett stabil szteroiddózis megengedett.
  8. Sejtterápia: ≥ 30 nappal a DLI vagy bármilyen típusú sejtterápia (pl. módosított T-sejtek, NK-sejtek, dendritikus sejtek stb.) befejezése után.
  9. Más menininhibitorral való korábbi expozíció: Azok a résztvevők, akik korábban más menininhibitorral kezeltek, részt vehetnek a vizsgálatban, kivéve azokat, akik súlyos nemkívánatos eseményt tapasztaltak, amely más szerek erős antiproliferatív/differenciálódást elősegítő hatásának tulajdonítható. menin inhibitorok (például súlyos differenciálódási szindróma). Azok a résztvevők, akik olyan súlyos nemkívánatos eseményt tapasztaltak, amely közvetlenül a más menininhibitorokkal megfigyelt specifikus hatásoknak (pl. hosszú QT-szindróma) tulajdonítható, részt vehetnek a vizsgálatban, ha teljesítik a felvételi kritériumokat.
• Tájékozott beleegyezés: Az írásos, aláírt és keltezett tájékozott beleegyező nyilatkozatot és a gyermekgyógyászati ​​hozzájárulást (ha van ilyen) a helyi törvényeknek és jogszabályoknak megfelelően minden vizsgálati eljárás megkezdése előtt be kell gyűjteni.
• A fogamzóképes korú női résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a beiratkozás előtt.
• A csecsemőt nevelő női résztvevőknek vállalniuk kell, hogy nem szoptatják csecsemőjüket a vizsgálat ideje alatt.

• Fogamzásgátlás:

  1. A menarche kezdetétől fogva reproduktív potenciállal rendelkező résztvevők csak akkor vehetnek részt a részvételben, ha beleegyeztek egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásába a Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) iránymutatásai szerint a vizsgálati terápia időtartama alatt és az összes vizsgálat befejezése után 6 hónapig. terápia. További útmutatásért tekintse meg a CTFG webhelyét.
  2. A férfi résztvevőknek óvszert kell használniuk a közösülés során, és bele kell foglalniuk abba, hogy a terápia alatt és a vizsgálati terápia időtartama alatt, valamint az összes vizsgálati terápia befejezése után 4 hónapig nem szülnek gyermeket és nem adományoznak spermát.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a vizsgáló véleménye szerint nem biztos, hogy képesek megfelelni a vizsgálat vizsgálati követelményeinek.
• Down-szindrómás résztvevők.
• Az EMD-vel rendelkező résztvevők nem jogosultak. Az EMD relapszusa biopsziával igazolt extramedulláris betegségnek minősül, csontvelő-betegség nélkül, dokumentált CR után a kezdeti terápiát követően.
• Az izolált központi idegrendszeri relapszusban szenvedő résztvevők, valamint a tünetekkel járó CNS3 betegség nem jogosultak.
• Akut promielocitás leukémiában (APL) vagy juvenilis myelomonocytás leukémiában (JMML) szenvedő résztvevők.
• Malabszorpciós szindrómában vagy bármely más olyan betegségben szenvedő résztvevők, akik kizárják a menininhibitor enterális beadását.
• Egyidejű terápia: A gyomor pH-ja nagyban befolyásolja a ziftomenib felszívódását; ezért protonpumpa-gátlók alkalmazása tilos, szükség esetén a H2-blokkolók alternatív kezelési lehetőséget jelenthetnek.
• Azok a résztvevők, akik jelenleg egy másik vizsgálati gyógyszert kapnak.
• Bármely ismert veleszületett csontvelő-elégtelenség szindrómában szenvedő résztvevők.
• Azok a résztvevők, akiknek korábban ismert volt allergiája a protokollterápiában használt bármely gyógyszerre.
• Dokumentált aktív, kontrollálatlan fertőzésben szenvedő résztvevők a vizsgálatba való belépés időpontjában.
• Aktív/kontrollálatlan ismert humán immundeficiencia vírus (HIV), hepatitis B vírus (HBV) és hepatitis C vírus (HCV) fertőzés. Megjegyzés: HIV-tesztet nem kell elvégezni a szűrés során, kivéve, ha azt helyi irányelvek vagy intézményi szabvány előírja.
• Menarche után pozitív terhességi teszttel rendelkező női résztvevők és szoptató női résztvevők.
• A résztvevőnek olyan betegsége van, amely súlyos vagy életveszélyes fertőzésre hajlamosítja a résztvevőt (pl. cisztás fibrózis, veleszületett vagy szerzett immunhiány, vérzési rendellenesség vagy citopenia, amely nem kapcsolódik a leukémiához vagy annak kezeléséhez).
• A résztvevők nem kaphatnak más vizsgálati gyógyszert (ezek olyan gyógyszerek, amelyeket semmilyen javallatra még nem hagytak jóvá, beleértve az alternatív/növényi terápiákat is) a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 30 napon belül, illetve a vizsgálat alatt.
• Jelentős veleszületett szív- és érrendszeri betegség, ideértve, de nem kizárólagosan, olyan állapotokat, mint például a hosszú QT-szindróma, az alapvető, nem korrigált szívelégtelenség (pl. az aorta koarktációja), amely jelentős kockázatot jelent a résztvevő számára (kamrai sövény defektus vagy pitvari sövény defektus nem minősül jelentősnek ).
• Olyan mögöttes egészségügyi állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint veszélyessé teszi a vizsgálati kezelés beadását, vagy elhomályosítja a toxicitás-meghatározás vagy a mellékhatások értelmezését.
• Fludarabin és citarabin: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
• Legutóbbi élő oltások legalább 6 hónapig.