Ziftomenib i kombinasjon med kjemoterapi for barn med residiverende/refraktær akutt leukemi

Inklusjonskriterier:

• Alder: 0-21 år (og minst 5 kg kroppsvekt), med minimum 80 % av deltakerne under 18 år.
• Diagnose: KMT2A-r, NPM1-m eller NUP98-r akutt leukemi ved første eller større tilbakefall eller refraktær til standard (re-) induksjonsbehandling (inkludert HSCT). Vær oppmerksom på at genetisk endring må bekreftes av sentrallaboratoriet, ellers vil deltakeren avbryte protokollbehandling.

• Kvalifiserte deltakere må også oppfylle ett av følgende vilkår:

  1. Benmargstilbakefall er definert som:

     1. En enkelt benmargsprøve som viser ≥ 5 % leukemiske blaster ved flowcytometri, fluorescens in situ hybridisering (FISH) testing eller annen molekylær metode.

        • en enkelt benmargsprøve med minst to tester som viser ≥ 1 % leukemieksplosioner, eksempler på tester (bekreftet av sentral lab) inkluderer: Flowcytometri som viser leukemi ≥ 1 % ved multiparameter flowcytometri (MFC) bekreftet av sentral lab.
        • Karyotypisk abnormitet bekreftet av sentral cytogenetisk gjennomgang.
        • FISH-abnormitet identisk med en som var tilstede ved diagnose (må være over sensitivitetsnivået til spesifikk FISH-probe; sentral cytogenetisk gjennomgang kreves).
        • Polymerasekjedereaksjon (PCR) eller neste generasjons sekvensering (NGS)-basert demonstrasjon av validert leukemogene lesjon (f.eks. fusjon, mutasjon) i et klinisk laboratorieforbedringstillegg (CLIA)-godkjent laboratorium som samsvarer med initial diagnose og er kvantifiserbar som ≥1 % bekreftet av sentral lab.
     2. Deltakere med kombinert ekstramedullært og benmargstilbakefall (definert som ovenfor) er kvalifisert.
     3. Deltakere med isolert ekstramedullær sykdom (EMD) er ikke kvalifisert. EMD tilbakefall er definert som biopsi-bevist ekstramedullær sykdom uten benmargssykdom etter dokumentert fullstendig respons (CR) etter initial behandling. Deltakere med tilbakefall av isolert sentralnervesystem (CNS) er ikke kvalifisert. Deltakere med et kombinert medullært/ekstramedullært tilbakefall, inkludert CNS-sykdom, er kvalifisert.
     4. Deltakere med asymptomatisk CNS3 sykdom er kvalifisert hvis de ikke har isolert CNS3 ekstramedullært tilbakefall.
     5. For deltakere som ikke er i stand til å gjennomgå benmargsvurdering, er et absolutt blastantall i perifert blod ≥ 1000 celler/mikroliter tilstrekkelig til å diagnostisere residiverende eller refraktær sykdom og lette bekreftelsen av nødvendige genetiske endringer for protokollbehandling.

  2. Refraktær sykdom/induksjonssvikt:

     1. Akutt myeloid leukemi (AML): Benmargen inneholder ≥ 1 % leukemiske blaster av MFC ved slutten av 2 sykluser med induksjonsterapi.
     2. Akutt lymfatisk leukemi (ALL)/blandet fenotype akutt leukemi (MPAL)/akutt udifferensiert leukemi (AUL): Benmargen inneholder ≥ 1 % leukemieksploser av MFC ved slutten av induksjon og konsolidering, eller vedvarende MRD tidligere HSCT (definert som > 0,01 %).
     3. For deltakere som ikke er i stand til å få undersøkt benmarg, er et perifert blodabsolutt blastantall ≥ 1000 celler/mikroliter tilstrekkelig til å diagnostisere residiverende eller refraktær sykdom.
  3. Molekylær refraktær sykdom hos spedbarn ALL, definert som MRD >0,05 % etter primær induksjons- og konsolideringsterapi målt ved MFC eller PCR.
• Prestasjonsstatus: Deltakerne må ha en prestasjonsstatus som tilsvarer Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0, 1 eller 2 (≥ 50 % Lansky- eller Karnofsky-score). Bruk ECOG for voksne deltakere (≥18 til 21 år), Karnofsky for deltakere ≥16 til 18 år og Lansky for deltakere < 16 år. Deltakere som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som sitter oppe i rullestol, vil bli ansett som ambulerende for å vurdere prestasjonsskåren.

• Tilstrekkelig organfunksjon:

  1. Nyrefunksjon definert som: Kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min (målt ved en nukleær glomerulær filtrasjonshastighet [GFR]-skanning eller beregnet med Schwartz-formelen og normalisert til et kroppsoverflateareal på 1,73 m^2).

  2. Leverfunksjon definert som:

     1. Direkte bilirubin < 3 x øvre normalgrense (ULN) og serum glutaminisk pyruvic transaminase (SGPT) (alanin transaminase [ALT]) ≤ 5 x ULN.
     2. Hvis leveravvik skyldes radiografisk identifiserbart leukemiinfiltrat, vil deltakeren fortsatt være kvalifisert.
  3. Hjertefunksjon definert som: Venstre ventrikkelfunksjon før behandling ved ekkokardiografi: Fraksjonell forkortelse (FS) ≥ 25 % eller ejeksjonsfraksjon (EF) ≥ 40 %, og ingen tegn til kongestiv hjertesvikt innen 4 uker før start av screening.

• Tidligere behandling: Deltakerne må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere anti-kreftbehandling (unntatt grad 2 toksisitet som ikke anses som en sikkerhetsrisiko eller medisinsk signifikant toksisitet som anses som irreversibel av etterforskeren) og må oppfylle følgende minimumsvarighet fra tidligere anti-kreft rettet terapi før påmelding.

  1. Cytotoksisk kjemoterapi: Må ikke ha mottatt innen 14 dager eller innen 5 medikamenthalveringstider (avhengig av hva som er lengst) etter inntreden i denne studien, bortsett fra hydroksyurea eller kortikosteroider. Bruk av steroider og hydroksyurea til andre formål som differensieringssyndrom, eller til premedisinering for å forhindre allergisk reaksjon eller under anestesi er tillatt.
  2. Intratekal cytotoksisk behandling: Ingen utvasking eller ventetid er nødvendig for deltakere som har fått noen kombinasjon av intratekal cytarabin, metotreksat og/eller hydrokortison.
  3. Antistoffer: ≥ 21 dager må ha gått fra infusjon av siste dose av et antistoff-legemiddelkonjugat. For umodifiserte antistoffer eller T-celle-engasjerende antistoffer, må 2 halveringstider ha gått før registrering. All toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes tilbake til baseline.
  4. Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): ≥ 21 dager etter fullføring av interleukiner, interferon eller cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer).
  5. Hematopoietiske vekstfaktorer: ≥ 14 dager etter siste dose av en langtidsvirkende vekstfaktor (f.eks. peg-filgrastim) eller 7 dager for korttidsvirkende vekstfaktor.
  6. Strålebehandling (RT): 14 dager har gått for lokal palliativ RT (liten port); ≥ 84 dager må ha gått hvis tidligere kraniospinal RT eller hvis ≥ 50 % stråling av bekkenet; ≥ 42 dager må ha gått dersom annen betydelig benmargsstråling (BM).

  7. Stamcelleinfusjoner:

     1. Deltakere som har fått tilbakefall etter allogen (ikke-autolog) BM- eller stamcelletransplantasjon (med eller uten total kroppsbestråling [TBI]) eller boostinfusjon (hvilket som helst stamcelleprodukt, ikke inkludert donorlymfocyttinfusjon [DLI]) må være minst 84 dager etter HSCT og uten tegn på graft versus host sykdom (GVHD) av noen alvorlighetsgrad unntatt: bruk av topikale steroider for kutan GVHD er tillatt og stabile steroiddoser mindre enn eller lik 10 mg prednison daglig er tillatt. Prednisondosen må justeres for kroppsoverflate (BSA) hos små barn. Fysiologiske doser av hydrokortison for deltakere med binyrebarksvikt er tillatt.
     2. Deltakere som etter tilbakefall og fortsetter å motta ciklosporin, takrolimus eller andre midler for å behandle eller forebygge enten GVHD etter BM-transplantasjon eller organavstøting etter transplantasjon, er ikke kvalifisert for denne studien. I tilbakefallsinnstillingen må deltakerne være av med medisiner for å behandle eller forhindre enten GVHD etter BM-transplantasjon eller organavstøting etter transplantasjon i minst 14 dager før påmelding. En stabil steroiddose som nevnt ovenfor er tillatt.
  8. Cellulær terapi: ≥ 30 dager etter fullføring av DLI eller en hvilken som helst type cellulær terapi (f.eks. modifiserte T-celler, NK-celler, dendrittiske celler, etc.).
  9. Tidligere eksponering for en annen meninhemmer: Deltakere som har mottatt tidligere behandling med en annen meninhemmer har lov til å delta i studien med unntak av de som opplevde en alvorlig bivirkning som kan tilskrives de sterke anti-proliferative/pro-differensierende effektene av andre meninhemmere (som alvorlig differensieringssyndrom). Deltakere som opplevde en alvorlig bivirkning, som direkte kan tilskrives spesifikke effekter (f.eks. langt QT-syndrom) observert med andre meninhemmere, kan delta i studien dersom de oppfyller inklusjonskriteriene.
• Informert samtykke: Skriftlig, signert og datert informert samtykke og pediatrisk samtykke (hvis aktuelt) i henhold til lokal lov og lovgivning bør samles inn før start av studieprosedyrer.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha bekreftet en negativ urin- eller serumgraviditetstest før påmelding.
• Kvinnelige deltakere med spedbarn må samtykke i å ikke amme spedbarnet mens de er på denne studien.

• Prevensjon:

  1. Deltakere med reproduksjonspotensial, fra menarche og utover, kan ikke delta med mindre de har samtykket i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode i henhold til Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) retningslinjer for varigheten av studieterapien og i 6 måneder etter fullføringen av hele studien terapi. For ytterligere veiledning, se CTFG-nettstedet.
  2. Mannlige deltakere må bruke kondom under samleie og samtykke i å ikke bli far til barn eller donere sæd under terapien og under studieterapiens varighet og i 4 måneder etter fullført all studieterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som etter utrederens oppfatning kanskje ikke er i stand til å oppfylle studiekravene til studien.
• Deltakere med Downs syndrom.
• Deltakere med EMD er ikke kvalifisert. EMD tilbakefall er definert som biopsipåvist ekstramedullær sykdom uten benmargssykdom etter dokumentert CR etter initial behandling.
• Deltakere med isolert CNS-tilbakefall er ikke kvalifisert, så vel som symptomatisk CNS3-sykdom.
• Deltakere med akutt promyelocytisk leukemi (APL) eller juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML).
• Deltakere med malabsorpsjonssyndrom eller enhver annen tilstand som utelukker enteral administrering av en meninhemmer.
• Samtidig behandling: Mage-pH har stor innflytelse på absorpsjon av ziftomenib; derfor er bruk av protonpumpehemmere forbudt, om nødvendig kan H2-blokkere gi et alternativt behandlingsalternativ.
• Deltakere som for tiden får et annet undersøkelsesmiddel.
• Deltakere med et kjent medfødt benmargssviktsyndrom.
• Deltakere med kjent tidligere allergi mot noen av medisinene som brukes i protokollbehandling.
• Deltakere med dokumentert aktiv, ukontrollert infeksjon på tidspunktet for studiestart.
• Aktiv/ukontrollert kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og hepatitt C-virus (HCV). Merk: HIV-testing trenger ikke utføres ved screening med mindre det er påkrevd i henhold til lokale retningslinjer eller institusjonsstandarder.
• Post menarche kvinnelige deltakere med positiv graviditetstest, og en ammende kvinnelig deltaker.
• Deltakeren har en allerede eksisterende lidelse som disponerer deltakeren for en alvorlig eller livstruende infeksjon (f.eks. cystisk fibrose, medfødt eller ervervet immunsvikt, blødningsforstyrrelse eller cytopeni som ikke er relatert til leukemien eller dens behandling).
• Deltakere må ikke motta andre undersøkelsesmedisiner (definert som medisiner som ennå ikke er godkjent for noen indikasjoner, inkludert alternative/urteterapier) innen 30 dager etter første dose av studiemedikamentet eller under studien.
• Signifikant medfødt kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til tilstander som langt QT-syndrom, fundamental ukorrigert hjertedefekt (f.eks. koarktasjon av aorta) som utgjør en betydelig risiko for deltakeren (ventrikkelseptumdefekt eller atrieseptumdefekt anses som ikke-signifikante) ).
• Underliggende medisinsk tilstand som, etter hovedetterforskerens mening, vil gjøre administrering av studiebehandling farlig eller tilsløre tolkningen av toksisitetsbestemmelse eller AE.
• For fludarabin og cytarabin: Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.
• Nylige levende vaksinasjoner i minst 6 måneder.