Ziftomenib w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką

Kryteria przyjęcia:

• Wiek: 0-21 lat (i masa ciała co najmniej 5 kg), przy czym minimum 80% uczestników było poniżej 18 roku życia.
• Diagnoza: Ostra białaczka KMT2A-r, NPM1-m lub NUP98-r z pierwszym lub większym nawrotem lub oporna na standardowe leczenie (re-)indukcyjne (w tym HSCT). Należy pamiętać, że zmiana genetyczna musi zostać potwierdzona przez laboratorium centralne, w przeciwnym razie uczestnik przerwie terapię protokołową.

• Kwalifikujący się uczestnicy muszą również spełnić jeden z następujących warunków:

  1. Nawrót szpiku kostnego definiuje się jako:

     1. Pojedyncza próbka szpiku kostnego wykazująca ≥ 5% blastów białaczkowych metodą cytometrii przepływowej, fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub inną metodą molekularną.

        • pojedyncza próbka szpiku kostnego z co najmniej dwoma testami wykazującymi ≥ 1% blastów białaczkowych, przykłady testów (potwierdzonych przez laboratorium centralne) obejmują: Cytometria przepływowa wykazująca białaczkę ≥ 1% za pomocą wieloparametrowej cytometrii przepływowej (MFC) potwierdzonej przez laboratorium centralne.
        • Nieprawidłowość kariotypowa potwierdzona w centralnym przeglądzie cytogenetycznym.
        • Nieprawidłowość w badaniu FISH identyczna z obecną w chwili rozpoznania (musi przekraczać poziom czułości określonej sondy FISH; wymagana centralna ocena cytogenetyczna).
        • Wykazanie opartej na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS) potwierdzonej zmiany białaczkowej (np. fuzji, mutacji) w laboratorium zatwierdzonym przez zmiany w laboratorium klinicznym (CLIA), która odpowiada początkowej diagnozie i jest mierzalna jako ≥1% potwierdzone przez laboratorium centralne.
     2. Kwalifikują się uczestnicy z połączonym nawrotem pozaszpikowym i szpikowym (zdefiniowanym jak powyżej).
     3. Uczestnicy z izolowaną chorobą pozaszpikową (EMD) nie kwalifikują się. Nawrót EMD definiuje się jako potwierdzoną biopsją chorobę pozaszpikową bez choroby szpiku kostnego, po udokumentowanej całkowitej odpowiedzi (CR) po leczeniu początkowym. Uczestnicy z izolowanym nawrotem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie kwalifikują się. Kwalifikują się uczestnicy z połączonym nawrotem rdzeniastym/pozaszpikowym, w tym chorobą OUN.
     4. Do badania kwalifikują się uczestnicy z bezobjawową chorobą CNS3, jeśli nie występuje u nich izolowany nawrót pozaszpikowy OUN3.
     5. W przypadku uczestników, którzy nie mogą zostać poddani ocenie szpiku kostnego, bezwzględna liczba blastów we krwi obwodowej wynosząca ≥ 1000 komórek/mikrolitr jest wystarczająca do zdiagnozowania choroby nawrotowej lub opornej na leczenie i ułatwienia potwierdzenia wymaganych zmian genetycznych dla protokołu terapii.

  2. Choroba oporna na leczenie/niepowodzenie indukcji:

     1. Ostra białaczka szpikowa (AML): Pod koniec 2 cykli terapii indukcyjnej szpik kostny zawiera ≥ 1% komórek blastycznych białaczkowych MFC.
     2. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL)/ostra białaczka o mieszanym fenotypie (MPAL)/ostra białaczka niezróżnicowana (AUL): Szpik kostny zawiera ≥ 1% blastów białaczkowych wykazanych przez MFC na koniec indukcji i konsolidacji lub przetrwałe MRD przed HSCT (zdefiniowane jako > 0,01%).
     3. W przypadku uczestników, u których nie można wykonać oceny szpiku kostnego, do rozpoznania nawrotu lub oporności choroby wystarcza bezwzględna liczba blastów we krwi obwodowej ≥ 1000 komórek/mikrolitr.
  3. Choroba oporna na leczenie molekularne u niemowląt z ALL, zdefiniowana jako MRD > 0,05% po pierwotnej terapii indukcyjnej i konsolidacyjnej, mierzonej metodą MFC lub PCR.
• Stan sprawności: Uczestnicy muszą mieć stan sprawności odpowiadający wynikom Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszącym 0, 1 lub 2 (≥ 50% wyniku Lansky'ego lub Karnofsky'ego). Stosuj ECOG w przypadku dorosłych uczestników (≥18 do 21 lat), Karnofsky w przypadku uczestników w wieku ≥16 do 18 lat i Lansky w przypadku uczestników w wieku < 16 lat. Uczestnicy, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, na potrzeby oceny wyników zostaną uznani za osoby poruszające się w trybie ambulatoryjnym.

• Odpowiednia funkcja narządów:

  1. Czynność nerek zdefiniowana jako: Klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/min (mierzony za pomocą skanu współczynnika filtracji kłębuszkowej jądra kłębuszkowego [GFR] lub obliczony za pomocą wzoru Schwartza i znormalizowany do powierzchni ciała wynoszącej 1,73 m^2).

  2. Czynność wątroby zdefiniowana jako:

     1. Bilirubina bezpośrednia < 3 x górna granica normy (GGN) i transaminaza glutaminianowo-pirogronowa (SGPT) (transaminaza alaninowa [ALT]) w surowicy ≤ 5 x GGN.
     2. Jeżeli nieprawidłowości w wątrobie są spowodowane radiologicznie identyfikowalnym naciekiem białaczki, uczestnik nadal będzie się kwalifikował.
  3. Czynność serca zdefiniowano jako: Czynność lewej komory przed leczeniem w badaniu echokardiograficznym: ułamkowe skrócenie (FS) ≥ 25% lub frakcja wyrzutowa (EF) ≥ 40% i brak objawów zastoinowej niewydolności serca w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych.

• Wcześniejsza terapia: Uczestnicy muszą wyleczyć ostre toksyczne skutki całej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (z wyjątkiem toksyczności stopnia 2., które nie są uważane za ryzyko bezpieczeństwa lub toksyczności istotnej z medycznego punktu widzenia, uznanej przez Badacza za nieodwracalną) i muszą spełnić następujący minimalny czas trwania od wcześniejszej terapii: terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem do badania.

  1. Chemioterapia cytotoksyczna: Nie wolno stosować w ciągu 14 dni lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) od włączenia do tego badania, z wyjątkiem hydroksymocznika lub kortykosteroidów. Dozwolone jest stosowanie steroidów i hydroksymocznika w innych celach, np. w przypadku zespołu różnicowania, w premedykacji w celu zapobiegania reakcji alergicznej lub podczas znieczulenia.
  2. Dooponowa terapia cytotoksyczna: Nie jest wymagane wypłukanie ani okres karencji w przypadku uczestników, którzy otrzymali jakąkolwiek kombinację cytarabiny, metotreksatu i (lub) hydrokortyzonu dooponowo.
  3. Przeciwciała: Od wlewu ostatniej dawki koniugatu przeciwciało-lek musi upłynąć ≥ 21 dni. W przypadku przeciwciał niezmodyfikowanych lub przeciwciał angażujących limfocyty T przed włączeniem do badania musiały upłynąć 2 okresy półtrwania. Wszelka toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi powrócić do stanu wyjściowego.
  4. Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż krwiotwórcze czynniki wzrostu): ≥ 21 dni po zakończeniu przyjmowania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż krwiotwórcze czynniki wzrostu).
  5. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: ≥ 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. peg-filgrastymu) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu.
  6. Radioterapia (RT): upłynęło 14 dni w przypadku miejscowej paliatywnej RT (mały port); musiały upłynąć ≥ 84 dni, jeśli wcześniej wykonano RT czaszkowo-rdzeniową lub jeśli napromieniano miednicę ≥ 50%; W przypadku innego znacznego napromieniania szpiku kostnego (BM) musiały upłynąć ≥ 42 dni.

  7. Infuzje komórek macierzystych:

     1. Uczestnicy, u których wystąpił nawrót po allogenicznym (nieautologicznym) przeszczepieniu BM lub komórek macierzystych (z napromienianiem całego ciała [TBI] lub bez niego) lub wlewem przypominającym (dowolny produkt z komórek macierzystych, z wyłączeniem wlewu limfocytów dawcy [DLI]), muszą mieć co najmniej 84 lata dni po HSCT i bez cech choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) o jakimkolwiek nasileniu, z wyjątkiem: dozwolone jest stosowanie miejscowych steroidów w leczeniu skórnej GVHD i dozwolone są stałe dawki steroidów mniejsze lub równe 10 mg prednizonu na dobę. U małych dzieci dawkę prednizonu należy dostosować do powierzchni ciała (BSA). Dopuszczalne są fizjologiczne dawki hydrokortyzonu dla uczestników z niewydolnością nadnerczy.
     2. Uczestnicy, którzy po nawrocie choroby nadal otrzymują cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu leczenia lub zapobiegania GVHD po przeszczepieniu BM lub odrzuceniu narządu po przeszczepieniu, nie kwalifikują się do tego badania. W przypadku nawrotu uczestnicy muszą odstawić leki w celu leczenia lub zapobiegania GVHD po przeszczepieniu BM lub odrzuceniu narządu po przeszczepieniu przez co najmniej 14 dni przed rejestracją. Dopuszczalna jest stabilna dawka sterydów, o której mowa powyżej.
  8. Terapia komórkowa: ≥ 30 dni po zakończeniu DLI lub dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowane komórki T, komórki NK, komórki dendrytyczne itp.).
  9. Wcześniejsza ekspozycja na inny inhibitor meniny: Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej leczenie innym inhibitorem meniny, z wyjątkiem tych, u których wystąpiło poważne zdarzenie niepożądane związane z silnym działaniem antyproliferacyjnym/proróżnicującym innych inhibitorów meniny. inhibitory meniny (takie jak zespół ciężkiego różnicowania). Uczestnicy, u których wystąpiło poważne zdarzenie niepożądane, które można bezpośrednio przypisać konkretnym skutkom (np. zespołowi wydłużonego QT) obserwowanym w przypadku innych inhibitorów meniny, mogą wziąć udział w badaniu, jeśli spełniają kryteria włączenia.
• Świadoma zgoda: Pisemną, podpisaną i opatrzoną datą świadomą zgodę oraz zgodę pediatryczną (jeśli dotyczy) zgodnie z lokalnym prawem i ustawodawstwem należy zebrać przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą przed zapisaniem potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy.
• Uczestniczki posiadające niemowlęta muszą zgodzić się, że nie będą karmić piersią swoich niemowląt podczas udziału w tym badaniu.

• Zapobieganie ciąży:

  1. Uczestnicy w wieku rozrodczym, począwszy od pierwszej miesiączki i później, nie mogą brać udziału w badaniu, jeśli nie zgodzili się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji zgodnie z wytycznymi Grupy ds. Facylitacji Badań Klinicznych (CTFG) przez czas trwania badanej terapii i przez 6 miesięcy po zakończeniu całego badania terapia. Dalsze wskazówki można znaleźć na stronie internetowej CTFG.
  2. Uczestnicy płci męskiej muszą używać prezerwatywy podczas stosunku płciowego i zgodzić się, że nie spłodzą dziecka ani nie będą dawcami nasienia w trakcie terapii oraz przez czas trwania badanej terapii i przez 4 miesiące po zakończeniu całej badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań badania.
• Uczestnicy z zespołem Downa.
• Uczestnicy z EMD nie kwalifikują się. Nawrót EMD definiuje się jako potwierdzoną biopsją chorobę pozaszpikową bez choroby szpiku kostnego, po udokumentowanej CR po leczeniu początkowym.
• Do badania nie kwalifikują się uczestnicy z izolowanym nawrotem OUN, podobnie jak z objawową chorobą OUN3.
• Uczestnicy chorzy na ostrą białaczkę promielocytową (APL) lub młodzieńczą białaczkę mielomonocytową (JMML).
• Uczestnicy z zespołem złego wchłaniania lub jakimkolwiek innym schorzeniem uniemożliwiającym dojelitowe podanie inhibitora meniny.
• Leczenie skojarzone: pH żołądka ma duży wpływ na wchłanianie ziftomenibu; dlatego też zabronione jest stosowanie inhibitorów pompy protonowej. W razie potrzeby alternatywną metodą leczenia mogą być H2-blokery.
• Uczestnicy, którzy obecnie otrzymują inny badany lek.
• Uczestnicy z jakimkolwiek znanym zespołem wrodzonej niewydolności szpiku kostnego.
• Uczestnicy ze stwierdzoną wcześniej alergią na którykolwiek z leków stosowanych w terapii protokołowej.
• Uczestnicy z udokumentowaną aktywną, niekontrolowaną infekcją w momencie włączenia do badania.
• Aktywne/niekontrolowane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Uwaga: podczas badania przesiewowego nie trzeba przeprowadzać testu na obecność wirusa HIV, chyba że jest to wymagane zgodnie z lokalnymi wytycznymi lub standardami instytucjonalnymi.
• Uczestniczki po pierwszej miesiączce z pozytywnym wynikiem testu ciążowego oraz uczestniczka w okresie laktacji.
• U uczestnika występuje wcześniej schorzenie predysponujące do poważnej lub zagrażającej życiu infekcji (np. mukowiscydoza, wrodzony lub nabyty niedobór odporności, zaburzenia krwawienia lub cytopenia niezwiązane z białaczką i jej leczeniem).
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać innych leków eksperymentalnych (definiowanych jako produkty lecznicze niezatwierdzone jeszcze do jakichkolwiek wskazań, w tym terapii alternatywnych/ziołowych) w ciągu 30 dni od pierwszej dawki badanego leku lub w trakcie badania.
• Znacząca wrodzona choroba układu krążenia, w tym między innymi takie stany, jak zespół długiego odstępu QT, podstawowa nieskorygowana wada serca (np. koarktacja aorty), która stwarza znaczne ryzyko dla uczestnika (ubytek przegrody międzykomorowej lub ubytek przegrody międzyprzedsionkowej uważa się za nieistotne) ).
• Podstawowy stan chorobowy, który w opinii głównego badacza sprawi, że podanie badanego leku będzie niebezpieczne lub utrudni interpretację określenia toksyczności lub działań niepożądanych.
• Dla fludarabiny i cytarabiny: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ostatnie żywe szczepienia od co najmniej 6 miesięcy.