Ziftomenib en combinación con quimioterapia para niños con leucemia aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Edad: 0-21 años (y al menos 5 kg de peso corporal), con un mínimo del 80% de participantes menores de 18 años.
• Diagnóstico: leucemia aguda KMT2A-r, NPM1-m o NUP98-r en primera o mayor recaída o refractaria al tratamiento de (re)inducción estándar (incluido el TCMH). Tenga en cuenta que la alteración genética debe ser confirmada por el laboratorio central, o el participante suspenderá la terapia del protocolo.

• Los participantes elegibles también deben cumplir una de las siguientes condiciones:

  1. La recaída de la médula ósea se define como:

     1. Una única muestra de médula ósea que muestre ≥ 5% de blastos leucémicos mediante citometría de flujo, prueba de hibridación fluorescente in situ (FISH) u otro método molecular.

        • una sola muestra de médula ósea con al menos dos pruebas que muestren ≥ 1 % de blastos leucémicos, ejemplos de pruebas (confirmadas por el laboratorio central) incluyen: Citometría de flujo que muestra leucemia ≥ 1 % mediante citometría de flujo multiparamétrica (MFC) confirmada por el laboratorio central.
        • Anomalía cariotípica confirmada por revisión citogenética central.
        • Anomalía en FISH idéntica a la presente en el momento del diagnóstico (debe estar por encima del nivel de sensibilidad de la sonda FISH específica; se requiere revisión citogenética central).
        • Demostración basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o secuenciación de próxima generación (NGS) de una lesión leucemogénica validada (p. ej., fusión, mutación) en un laboratorio aprobado por las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico (CLIA) que coincide con el diagnóstico inicial y es cuantificable como ≥1 % confirmado por el laboratorio central.
     2. Los participantes con recaída combinada extramedular y de médula ósea (definida como anteriormente) son elegibles.
     3. Los participantes con enfermedad extramedular aislada (EMD) no son elegibles. La recaída de la DME se define como una enfermedad extramedular comprobada por biopsia sin enfermedad de la médula ósea después de una respuesta completa (CR) documentada después de la terapia inicial. Los participantes con recaída aislada del sistema nervioso central (SNC) no son elegibles. Son elegibles los participantes con una recaída medular/extramedular combinada, incluida la enfermedad del SNC.
     4. Los participantes con enfermedad asintomática del SNC3 son elegibles si no tienen una recaída extramedular aislada del SNC.
     5. Para los participantes que no pueden someterse a una evaluación de la médula ósea, un recuento absoluto de blastos en sangre periférica ≥ 1000 células/microlitro es suficiente para diagnosticar la enfermedad en recaída o refractaria y facilitar la confirmación de las alteraciones genéticas requeridas para la terapia del protocolo.

  2. Enfermedad refractaria/fallo de inducción:

     1. Leucemia mieloide aguda (LMA): la médula ósea contiene ≥ 1% de blastos leucémicos por MFC al final de 2 ciclos de terapia de inducción.
     2. Leucemia linfoblástica aguda (LLA)/leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL)/leucemia aguda indiferenciada (AUL): la médula ósea contiene ≥ 1% de blastos leucémicos por MFC al final de la inducción y consolidación, o MRD persistente antes del TCMH (definido como > 0,01%).
     3. Para los participantes a los que no se les puede evaluar la médula ósea, un recuento absoluto de blastos en sangre periférica ≥ 1000 células/microlitro es suficiente para diagnosticar una enfermedad en recaída o refractaria.
  3. Enfermedad molecular refractaria en LLA infantil, definida como ERM >0,05 % después de la terapia de inducción primaria y consolidación medida por MFC o PCR.
• Estado funcional: los participantes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2 (≥ 50% de la puntuación de Lansky o Karnofsky). Utilice ECOG para participantes adultos (≥18 a 21 años), Karnofsky para participantes ≥16 a 18 años y Lansky para participantes <16 años. Los participantes que no puedan caminar debido a parálisis, pero que estén en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Función adecuada de los órganos:

  1. Función renal definida como: Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥60 ml/min (medido mediante una exploración de tasa de filtración glomerular nuclear [TFG] o calculado mediante la fórmula de Schwartz y normalizado a una superficie corporal de 1,73 m^2).

  2. Función hepática definida como:

     1. Bilirrubina directa <3 x límite superior normal (LSN) y transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina transaminasa [ALT]) ≤ 5 x LSN.
     2. Si la anomalía hepática se debe a un infiltrado de leucemia identificable radiológicamente, el participante seguirá siendo elegible.
  3. Función cardíaca definida como: Función ventricular izquierda previa al tratamiento en ecocardiografía: acortamiento fraccional (FS) ≥ 25% o fracción de eyección (EF) ≥ 40%, y sin signos de insuficiencia cardíaca congestiva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del cribado.

• Terapia previa: los participantes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores (excluidas las toxicidades de Grado 2 que no se consideran un riesgo para la seguridad o una toxicidad médicamente significativa considerada irreversible por el investigador) y deben cumplir con la siguiente duración mínima desde la etapa anterior. Terapia dirigida contra el cáncer antes de la inscripción.

  1. Quimioterapia citotóxica: no debe haber recibido dentro de los 14 días o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) desde el ingreso a este estudio, excepto hidroxiurea o corticosteroides. Se permite el uso de esteroides e hidroxiurea para otros fines, como el síndrome de diferenciación, o como premedicación para prevenir una reacción alérgica o durante la anestesia.
  2. Terapia citotóxica intratecal: no se requiere período de lavado ni de espera para los participantes que hayan recibido cualquier combinación de citarabina intratecal, metotrexato y/o hidrocortisona.
  3. Anticuerpos: Deben haber transcurrido ≥ 21 días desde la infusión de la última dosis de un conjugado anticuerpo-fármaco. Para los anticuerpos no modificados o los anticuerpos que atacan a las células T, deben haber transcurrido 2 vidas medias antes de la inscripción. Cualquier toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse hasta el valor inicial.
  4. Interleucinas, interferones y citocinas (distintos de los factores de crecimiento hematopoyéticos): ≥ 21 días después de la finalización de interleucinas, interferones o citocinas (distintos de los factores de crecimiento hematopoyéticos).
  5. Factores de crecimiento hematopoyéticos: ≥ 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., peg-filgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta.
  6. Radioterapia (RT): han transcurrido 14 días para RT paliativa local (puerto pequeño); Deben haber transcurrido ≥ 84 días si se realizó RT craneoespinal previa o si ≥ 50% de radiación de la pelvis; Deben haber transcurrido ≥ 42 días si se ha recibido otra radiación sustancial de la médula ósea (MO).

  7. Infusiones de células madre:

     1. Los participantes que hayan recaído después de una MO alogénica (no autóloga) o un trasplante de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]) o una infusión de refuerzo (cualquier producto de células madre; sin incluir la infusión de linfocitos del donante [DLI]) deben tener al menos 84 años. días después del TCMH y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de cualquier gravedad, excepto: se permite el uso de esteroides tópicos para la EICH cutánea y se permiten dosis estables de esteroides menores o iguales a 10 mg de prednisona al día. La dosis de prednisona debe ajustarse según la superficie corporal (BSA) en niños pequeños. Se permiten dosis fisiológicas de hidrocortisona para participantes con insuficiencia suprarrenal.
     2. Los participantes que después de una recaída continúan recibiendo ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para tratar o prevenir la EICH después del trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos después del trasplante no son elegibles para este ensayo. En el entorno de recaída, los participantes deben dejar de tomar medicamentos para tratar o prevenir la EICH después del trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos después del trasplante durante al menos 14 días antes de la inscripción. Se permite una dosis estable de esteroides como se mencionó anteriormente.
  8. Terapia celular: ≥ 30 días después de completar DLI o cualquier tipo de Terapia celular (p. ej., células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.).
  9. Exposición previa a un inhibidor de menina diferente: los participantes que recibieron tratamiento previo con un inhibidor de menina diferente pueden inscribirse en el estudio con la excepción de aquellos que experimentaron un evento adverso grave atribuible a los fuertes efectos antiproliferativos/prodiferenciación de otros. inhibidores de la menina (como el síndrome de diferenciación grave). Los participantes que experimentaron un evento adverso grave, que puede atribuirse directamente a efectos específicos (p. ej., síndrome de QT largo) observados con otros inhibidores de la menina pueden participar en el estudio si cumplen con los criterios de inclusión.
• Consentimiento informado: antes de comenzar cualquier procedimiento del estudio se debe recopilar el consentimiento informado por escrito, firmado y fechado y el asentimiento pediátrico (si corresponde) de acuerdo con las leyes y legislaciones locales.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero confirmada antes de la inscripción.
• Las participantes femeninas con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés durante este estudio.

• Anticoncepción:

  1. Los participantes con potencial reproductivo, a partir de la menarquia en adelante, no pueden participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz según las pautas del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos (CTFG) durante la duración de la terapia del estudio y durante 6 meses después de la finalización de todo el estudio. terapia. Para obtener más orientación, consulte el sitio web del CTFG.
  2. Los participantes masculinos deben usar condón durante las relaciones sexuales y aceptar no engendrar un hijo ni donar esperma durante la terapia y durante la duración de la terapia del estudio y durante 4 meses después de la finalización de toda la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Participantes que a juicio del investigador no puedan cumplir con los requisitos del estudio.
• Participantes con síndrome de Down.
• Los participantes con EMD no son elegibles. La recaída de EMD se define como una enfermedad extramedular comprobada por biopsia sin enfermedad de la médula ósea después de una RC documentada después de la terapia inicial.
• Los participantes con recaída aislada del SNC no son elegibles, así como tampoco la enfermedad sintomática del SNC3.
• Participantes con leucemia promielocítica aguda (APL) o leucemia mielomonocítica juvenil (JMML).
• Participantes con síndrome de malabsorción o cualquier otra afección que impida la administración enteral de un inhibidor de la menina.
• Terapia concomitante: el pH gástrico tiene gran influencia en la absorción de ziftomenib; por lo tanto, el uso de inhibidores de la bomba de protones está prohibido; si es necesario, los bloqueadores H2 pueden proporcionar una opción de tratamiento alternativa.
• Participantes que actualmente estén recibiendo otro fármaco en investigación.
• Participantes con algún síndrome de insuficiencia congénita de la médula ósea conocido.
• Participantes con alergia previa conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en la terapia del protocolo.
• Participantes con infección activa documentada y no controlada en el momento del ingreso al estudio.
• Infección activa/no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC). Nota: No es necesario realizar pruebas de VIH en el momento de la detección, a menos que así lo requieran las pautas locales o los estándares institucionales.
• Participantes femeninas posmenarquia con prueba de embarazo positiva y una participante femenina lactante.
• El participante tiene un trastorno preexistente que lo predispone a una infección grave o potencialmente mortal (p. ej., fibrosis quística, inmunodeficiencia congénita o adquirida, trastorno hemorrágico o citopenia no relacionada con la leucemia o su tratamiento).
• Los participantes no deben recibir otros medicamentos en investigación (definidos como medicamentos que aún no están aprobados para ninguna indicación, incluidas las terapias alternativas o a base de hierbas) dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o durante el estudio.
• Enfermedad cardiovascular congénita significativa que incluye, entre otras, afecciones como el síndrome de QT largo, defecto cardíaco fundamental no corregido (p. ej., coartación de la aorta) que representa un riesgo significativo para el participante (la comunicación interventricular o la comunicación interauricular se consideran no significativas). ).
• Condición médica subyacente que, en opinión del investigador principal, hará que la administración del tratamiento del estudio sea peligrosa u oscurecerá la interpretación de la determinación de toxicidad o los EA.
• Para fludarabina y citarabina: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Vacunas vivas recientes durante al menos 6 meses.