Ziftomenib in combinatie met chemotherapie voor kinderen met recidiverende/refractaire acute leukemie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd: 0-21 jaar (en minimaal 5 kg lichaamsgewicht), waarbij minimaal 80% van de deelnemers jonger is dan 18 jaar.
• Diagnose: KMT2A-r, NPM1-m of NUP98-r acute leukemie bij eerste of grotere terugval of ongevoelig voor standaard (her)inductiebehandeling (inclusief HSCT). Houd er rekening mee dat genetische verandering moet worden bevestigd door het centrale laboratorium, anders zal de deelnemer de protocoltherapie stopzetten.

• In aanmerking komende deelnemers moeten ook aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

  1. Terugval van het beenmerg wordt gedefinieerd als:

     1. Een enkel beenmergmonster dat ≥ 5% leukemische blasten vertoont volgens flowcytometrie, fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)-testen of een andere moleculaire methode.

        • een enkel beenmergmonster met ten minste twee tests die ≥ 1% leukemische blasten aantonen. Voorbeelden van tests (bevestigd door het centrale laboratorium) zijn onder meer: ​​Flowcytometrie die leukemie ≥ 1% aantoont door multiparameter flowcytometrie (MFC), bevestigd door het centrale laboratorium.
        • Karyotypische afwijking zoals bevestigd door centrale cytogenetische beoordeling.
        • FISH-afwijking identiek aan de afwijking die aanwezig was bij de diagnose (moet boven het gevoeligheidsniveau van de specifieke FISH-sonde liggen; centrale cytogenetische beoordeling vereist).
        • Op polymerasekettingreactie (PCR) of next-generation sequencing (NGS) gebaseerde demonstratie van gevalideerde leukemogene laesie (bijv. fusie, mutatie) in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) goedgekeurd laboratorium dat overeenkomt met de initiële diagnose en kwantificeerbaar is als ≥1% bevestigd door centraal laboratorium.
     2. Deelnemers met een gecombineerde extramedullaire en beenmergterugval (gedefinieerd zoals hierboven) komen in aanmerking.
     3. Deelnemers met geïsoleerde extramedullaire ziekte (EMD) komen niet in aanmerking. EMD-terugval wordt gedefinieerd als door een biopsie bewezen extramedullaire ziekte zonder beenmergziekte na gedocumenteerde volledige respons (CR) na initiële therapie. Deelnemers met een geïsoleerde terugval van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen niet in aanmerking. Deelnemers met een gecombineerd medullair/extramedullair recidief, inclusief CZS-ziekte, komen in aanmerking.
     4. Deelnemers met asymptomatische CZS3-ziekte komen in aanmerking als zij geen geïsoleerde extramedullaire terugval van CZS3 hebben.
     5. Voor deelnemers die geen beenmergbeoordeling kunnen ondergaan, is een absoluut blastenaantal in het perifere bloed van ≥ 1.000 cellen/microliter voldoende om recidiverende of refractaire ziekte te diagnosticeren en de bevestiging van de vereiste genetische veranderingen voor protocoltherapie te vergemakkelijken.

  2. Refractaire ziekte/inductiefalen:

     1. Acute myeloïde leukemie (AML): Het beenmerg bevat ≥ 1% leukemische blasten door MFC aan het einde van 2 cycli van inductietherapie.
     2. Acute lymfoblastische leukemie (ALL)/gemengd fenotype acute leukemie (MPAL)/acute ongedifferentieerde leukemie (ASL): Het beenmerg bevat ≥ 1% leukemische blasten door MFC aan het einde van de inductie en consolidatie, of aanhoudende MRD voorafgaand aan HSCT (gedefinieerd als > 0,01%).
     3. Voor deelnemers die het beenmerg niet kunnen laten beoordelen, is een absoluut blastenaantal in het perifere bloed van ≥ 1.000 cellen/microliter voldoende om een ​​recidiverende of refractaire ziekte te diagnosticeren.
  3. Moleculair refractaire ziekte bij ALL bij zuigelingen, gedefinieerd als MRD >0,05% na primaire inductie- en consolidatietherapie gemeten met MFC of PCR.
• Prestatiestatus: Deelnemers moeten een prestatiestatus hebben die overeenkomt met de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-scores van 0, 1 of 2 (≥ 50% Lansky- of Karnofsky-score). Gebruik ECOG voor volwassen deelnemers (≥18 tot 21 jaar), Karnofsky voor deelnemers ≥16 tot 18 jaar en Lansky voor deelnemers <16 jaar. Deelnemers die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar wel in een rolstoel zitten, worden voor het beoordelen van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

• Voldoende orgaanfunctie:

  1. Nierfunctie gedefinieerd als: Creatinineklaring (CrCl) ≥60 ml/min (zoals gemeten met een nucleaire glomerulaire filtratiesnelheid [GFR]-scan of berekend met de Schwartz-formule en genormaliseerd naar een lichaamsoppervlak van 1,73 m^2).

  2. Leverfunctie gedefinieerd als:

     1. Direct bilirubine < 3 x bovengrens van normaal (ULN) en serumglutaminepyruvaattransaminase (SGPT) (alaninetransaminase [ALT]) ≤ 5 x ULN.
     2. Indien de leverafwijking het gevolg is van radiografisch identificeerbaar leukemie-infiltraat, blijft de deelnemer in aanmerking komen.
  3. Hartfunctie gedefinieerd als: Linkerventrikelfunctie vóór de behandeling op echocardiografie: fractionele verkorting (FS) ≥ 25% of ejectiefractie (EF) ≥ 40%, en geen tekenen van congestief hartfalen binnen 4 weken vóór aanvang van de screening.

• Voorafgaande therapie: Deelnemers moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën (met uitzondering van graad 2-toxiciteiten die niet als een veiligheidsrisico of medisch significante toxiciteit worden beschouwd die door de onderzoeker onomkeerbaar wordt geacht) en moeten voldoen aan de volgende minimale duur van eerdere therapieën: antikankergerichte therapie voorafgaand aan inschrijving.

  1. Cytotoxische chemotherapie: mag niet binnen 14 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke langer is) na deelname aan dit onderzoek zijn ontvangen, behalve voor hydroxyurea of ​​corticosteroïden. Gebruik van steroïden en hydroxyurea voor andere doeleinden, zoals differentiatiesyndroom, of als premedicatie om allergische reacties te voorkomen of tijdens anesthesie is toegestaan.
  2. Intrathecale cytotoxische therapie: Er is geen wash-out- of wachtperiode vereist voor deelnemers die een combinatie van intrathecale cytarabine, methotrexaat en/of hydrocortison hebben gekregen.
  3. Antilichamen: ≥ 21 dagen moeten zijn verstreken vanaf de infusie van de laatste dosis van een antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Voor ongemodificeerde antilichamen of T-cel-aangrijpende antilichamen moeten vóór inschrijving twee halfwaardetijden zijn verstreken. Elke toxiciteit die verband houdt met eerdere antilichaamtherapie moet worden hersteld tot aan de uitgangswaarde.
  4. Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): ≥ 21 dagen na de voltooiing van interleukinen, interferon of cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren).
  5. Hematopoëtische groeifactoren: ≥ 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende groeifactor (bijv. peg-filgrastim) of 7 dagen voor een kortwerkende groeifactor.
  6. Radiotherapie (RT): 14 dagen zijn verstreken voor lokale palliatieve RT (kleine poort); Er moeten ≥ 84 dagen zijn verstreken bij eerdere craniospinale RT of bij ≥ 50% bestraling van het bekken; Bij andere substantiële beenmergstraling (BM) moeten ≥ 42 dagen zijn verstreken.

  7. Stamcelinfusies:

     1. Deelnemers die een recidief hebben gehad na allogene (niet-autologe) BM- of stamceltransplantatie (met of zonder totale lichaamsbestraling [TBI]) of boost-infusie (elk stamcelproduct; exclusief donorlymfocyteninfusie [DLI]) moeten minimaal 84 jaar oud zijn. dagen na HSCT en zonder bewijs van graft-versus-hostziekte (GVHD) van welke ernst dan ook, behalve: het gebruik van lokale steroïden voor cutane GVHD is toegestaan ​​en stabiele steroïdedoses van minder dan of gelijk aan 10 mg prednison per dag zijn toegestaan. Bij jonge kinderen moet de dosis prednison worden aangepast op basis van het lichaamsoppervlak (BSA). Fysiologische doses hydrocortison voor deelnemers met bijnierinsufficiëntie zijn toegestaan.
     2. Deelnemers die na een terugval ciclosporine, tacrolimus of andere middelen blijven ontvangen om GVHD na BM-transplantatie of orgaanafstoting na transplantatie te behandelen of te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie. In de situatie van terugval moeten de deelnemers gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving geen medicijnen gebruiken om GVHD na BM-transplantatie of orgaanafstoting na transplantatie te behandelen of te voorkomen. Een stabiele dosis steroïden zoals hierboven vermeld is toegestaan.
  8. Cellulaire therapie: ≥ 30 dagen na voltooiing van DLI of enige vorm van cellulaire therapie (bijv. gemodificeerde T-cellen, NK-cellen, dendritische cellen, enz.).
  9. Eerdere blootstelling aan een andere menineremmer: Deelnemers die eerder zijn behandeld met een andere menineremmer mogen deelnemen aan het onderzoek, met uitzondering van degenen die een ernstige bijwerking hebben ondervonden die kan worden toegeschreven aan de sterke antiproliferatieve/prodifferentiatie-effecten van andere middelen. menineremmers (zoals ernstig differentiatiesyndroom). Deelnemers die een ernstige bijwerking hebben ervaren, die direct kan worden toegeschreven aan specifieke effecten (bijv. lang QT-syndroom) waargenomen bij andere menineremmers, kunnen aan het onderzoek deelnemen als ze aan de inclusiecriteria voldoen.
• Geïnformeerde toestemming: Schriftelijke, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming en toestemming van kinderen (indien van toepassing) volgens de lokale wet- en regelgeving moeten worden verzameld vóór aanvang van eventuele onderzoeksprocedures.
• Bij vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moet vóór inschrijving een negatieve zwangerschapstest in urine of serum worden bevestigd.
• Vrouwelijke deelnemers met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens dit onderzoek geen borstvoeding te geven.

• Anticonceptie:

  1. Deelnemers met een voortplantingsvermogen, vanaf de menarche en daarna, mogen niet deelnemen tenzij zij hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode volgens de richtlijnen van de Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) voor de duur van de onderzoekstherapie en gedurende 6 maanden na voltooiing van alle onderzoeken. behandeling. Raadpleeg de CTFG-website voor meer informatie.
  2. Mannelijke deelnemers moeten een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap en gaan ermee akkoord geen kind te verwekken of sperma te doneren tijdens de therapie en voor de duur van de studietherapie en gedurende 4 maanden na voltooiing van alle studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die naar de mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn om aan de onderzoeksvereisten van het onderzoek te voldoen.
• Deelnemers met het syndroom van Down.
• Deelnemers met EMD komen niet in aanmerking. EMD-terugval wordt gedefinieerd als door biopsie bewezen extramedullaire ziekte zonder beenmergziekte na gedocumenteerde CR na initiële therapie.
• Deelnemers met een geïsoleerd CZS-terugval komen niet in aanmerking, evenals symptomatische CZS3-ziekte.
• Deelnemers met acute promyelocytische leukemie (APL) of juveniele myelomonocytische leukemie (JMML).
• Deelnemers met malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die enterale toediening van een menineremmer uitsluit.
• Gelijktijdige therapie: de maag-pH heeft grote invloed op de absorptie van ziftomenib; daarom is het gebruik van protonpompremmers verboden; indien nodig kunnen H2-blokkers een alternatieve behandelingsoptie bieden.
• Deelnemers die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen.
• Deelnemers met een bekend aangeboren beenmergfalensyndroom.
• Deelnemers met een bekende eerdere allergie voor een van de medicijnen die in de protocoltherapie worden gebruikt.
• Deelnemers met een gedocumenteerde actieve, ongecontroleerde infectie op het moment dat ze aan het onderzoek deelnamen.
• Actieve/ongecontroleerde bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) en het hepatitis C-virus (HCV). Opmerking: HIV-tests hoeven niet te worden uitgevoerd tijdens de screening, tenzij dit vereist is volgens lokale richtlijnen of institutionele standaarden.
• Vrouwelijke deelnemers na de menarche met een positieve zwangerschapstest, en een vrouwelijke deelnemer die borstvoeding geeft.
• De deelnemer heeft een reeds bestaande aandoening die de deelnemer vatbaar maakt voor een ernstige of levensbedreigende infectie (bijvoorbeeld cystische fibrose, aangeboren of verworven immunodeficiëntie, bloedingsstoornis of cytopenie die geen verband houdt met de leukemie of de behandeling ervan).
• Deelnemers mogen geen andere onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen (gedefinieerd als geneesmiddelen die nog niet zijn goedgekeurd voor enige indicatie, inclusief alternatieve/kruidentherapieën) binnen 30 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens het onderzoek.
• Significante aangeboren hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot aandoeningen zoals lang QT-syndroom, fundamenteel ongecorrigeerd hartdefect (bijv. coarctatie van de aorta) die een significant risico voor de deelnemer met zich meebrengt (ventriculair septumdefect of atriumseptumdefect worden als niet-significant beschouwd ).
• Onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de toediening van de onderzoeksbehandeling gevaarlijk zal maken of de interpretatie van de toxiciteitsbepaling of bijwerkingen onduidelijk zal maken.
• Voor fludarabine en cytarabine: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
• Recente levende vaccinaties gedurende minimaal 6 maanden.