Ziftomenib in combinazione con chemioterapia per bambini affetti da leucemia acuta recidivante/refrattaria

Criterio di inclusione:

• Età: 0-21 anni (e almeno 5 kg di peso corporeo), con un minimo dell'80% dei partecipanti sotto i 18 anni di età.
• Diagnosi: leucemia acuta KMT2A-r, NPM1-m o NUP98-r in prima o maggiore recidiva o refrattaria al trattamento standard di (ri-)induzione (incluso HSCT). Si prega di notare che l'alterazione genetica deve essere confermata dal laboratorio centrale, altrimenti il ​​partecipante interromperà la terapia del protocollo.

• I partecipanti idonei devono inoltre soddisfare una delle seguenti condizioni:

  1. La recidiva del midollo osseo è definita come:

     1. Un singolo campione di midollo osseo che mostra ≥ 5% di blasti leucemici mediante citometria a flusso, test di ibridazione in situ fluorescente (FISH) o altro metodo molecolare.

        • un singolo campione di midollo osseo con almeno due test che mostrano ≥ 1% di blasti leucemici, esempi di test (confermati dal laboratorio centrale) includono: Citometria a flusso che mostra leucemia ≥ 1% mediante citometria a flusso multiparametrica (MFC) confermata dal laboratorio centrale.
        • Anomalia cariotipica confermata dalla revisione citogenetica centrale.
        • Anomalia FISH identica a quella presente alla diagnosi (deve essere superiore al livello di sensibilità della sonda FISH specifica; è richiesta una revisione citogenetica centrale).
        • Dimostrazione basata sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) o sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) di lesione leucemogenica convalidata (ad es. fusione, mutazione) in un laboratorio approvato dal Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) che corrisponde alla diagnosi iniziale ed è quantificabile come ≥ 1% confermato dal laboratorio centrale.
     2. Sono idonei i partecipanti con recidiva combinata extramidollare e del midollo osseo (definita come sopra).
     3. I partecipanti con malattia extramidollare isolata (EMD) non sono idonei. La recidiva di EMD è definita come malattia extramidollare confermata tramite biopsia senza malattia del midollo osseo dopo una risposta completa (CR) documentata dopo la terapia iniziale. I partecipanti con recidiva isolata del sistema nervoso centrale (SNC) non sono idonei. Sono idonei i partecipanti con una recidiva midollare/extramidollare combinata, inclusa la malattia del sistema nervoso centrale.
     4. I partecipanti con malattia asintomatica del sistema nervoso centrale sono idonei se non hanno recidiva extramidollare isolata del sistema nervoso centrale.
     5. Per i partecipanti che non possono essere sottoposti a valutazione del midollo osseo, una conta assoluta dei blasti nel sangue periferico ≥ 1.000 cellule/microlitro è sufficiente per diagnosticare una malattia recidivante o refrattaria e facilitare la conferma delle alterazioni genetiche richieste per la terapia del protocollo.

  2. Malattia refrattaria/fallimento dell’induzione:

     1. Leucemia mieloide acuta (LMA): il midollo osseo contiene ≥ 1% di blasti leucemici da MFC alla fine di 2 cicli di terapia di induzione.
     2. Leucemia linfoblastica acuta (LLA)/leucemia acuta a fenotipo misto (MPAL)/leucemia acuta indifferenziata (AUL): il midollo osseo contiene ≥ 1% di blasti leucemici mediante MFC alla fine dell'induzione e consolidamento, o MRD persistente prima del HSCT (definita come > 0,01%).
     3. Per i partecipanti che non possono sottoporsi a una valutazione del midollo osseo, una conta assoluta dei blasti nel sangue periferico ≥ 1.000 cellule/microlitro è sufficiente per diagnosticare una malattia recidivante o refrattaria.
  3. Malattia refrattaria molecolare nella LLA infantile, definita come MRD >0,05% dopo terapia primaria di induzione e consolidamento misurata mediante MFC o PCR.
• Stato delle prestazioni: i partecipanti devono avere uno stato delle prestazioni corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 (punteggio Lansky o Karnofsky ≥ 50%). Utilizzare l'ECOG per i partecipanti adulti (da ≥ 18 a 21 anni), Karnofsky per i partecipanti da ≥ 16 a 18 anni e Lansky per i partecipanti < 16 anni di età. I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio della prestazione.

• Funzione organica adeguata:

  1. Funzione renale definita come: clearance della creatinina (CrCl) ≥ 60 mL/min (misurata mediante una scansione della velocità di filtrazione glomerulare nucleare [GFR] o calcolata mediante la formula di Schwartz e normalizzata su una superficie corporea di 1,73 m^2).

  2. Funzione epatica definita come:

     1. Bilirubina diretta < 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) (transaminasi alanina [ALT]) ≤ 5 volte ULN.
     2. Se l'anomalia epatica è dovuta a infiltrato leucemia identificabile radiograficamente, il partecipante rimarrà idoneo.
  3. Funzione cardiaca definita come: funzione ventricolare sinistra pre-trattamento all'ecocardiografia: accorciamento frazionale (FS) ≥ 25% o frazione di eiezione (EF) ≥ 40% e nessun segno di insufficienza cardiaca congestizia entro 4 settimane prima dell'inizio dello screening.

• Terapia precedente: i partecipanti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali (escluse le tossicità di grado 2 che non sono considerate un rischio per la sicurezza o tossicità clinicamente significative ritenute irreversibili dallo sperimentatore) e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento.

  1. Chemioterapia citotossica: non deve essere stata ricevuta entro 14 giorni o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia la più lunga) dall'ingresso in questo studio, ad eccezione dell'idrossiurea o dei corticosteroidi. È consentito l'uso di steroidi e idrossiurea per altri scopi come la sindrome da differenziazione o per la premedicazione per prevenire reazioni allergiche o durante l'anestesia.
  2. Terapia citotossica intratecale: non è richiesto alcun periodo di washout o di attesa per i partecipanti che hanno ricevuto una qualsiasi combinazione di citarabina intratecale, metotrexato e/o idrocortisone.
  3. Anticorpi: devono essere trascorsi ≥ 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di un coniugato anticorpo-farmaco. Per gli anticorpi non modificati o gli anticorpi che coinvolgono le cellule T, devono essere trascorse 2 emivite prima dell'arruolamento. Qualsiasi tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere ripristinata al valore basale.
  4. Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): ≥ 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici).
  5. Fattori di crescita ematopoietici: ≥ 14 giorni dopo l’ultima dose di un fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. peg-filgrastim) o 7 giorni per un fattore di crescita ad azione breve.
  6. Radioterapia (RT): trascorsi 14 giorni per RT palliativa locale (porto piccolo); devono essere trascorsi ≥ 84 giorni in caso di precedente RT craniospinale o se radioterapia della pelvi ≥ 50%; Se sono trascorse altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM), devono essere trascorsi ≥ 42 giorni.

  7. Infusioni di cellule staminali:

     1. I partecipanti che hanno avuto una recidiva dopo trapianto di midollo osseo allogenico (non autologo) o di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]) o infusione di boost (qualsiasi prodotto a base di cellule staminali; esclusa l'infusione di linfociti del donatore [DLI]) devono avere almeno 84 anni giorni dopo il trapianto e senza evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) di qualsiasi gravità, ad eccezione di: è consentito l'uso di steroidi topici per la GVHD cutanea e sono consentite dosi stabili di steroidi inferiori o uguali a 10 mg di prednisone al giorno. La dose di prednisone deve essere aggiustata in base alla superficie corporea (BSA) nei bambini piccoli. Sono consentite dosi fisiologiche di idrocortisone per i partecipanti con insufficienza surrenalica.
     2. I partecipanti che dopo una recidiva continuano a ricevere ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per trattare o prevenire la GVHD post trapianto di midollo osseo o il rigetto d'organo post trapianto non sono idonei per questo studio. Nel contesto della recidiva, i partecipanti devono sospendere i farmaci per trattare o prevenire la GVHD post trapianto di midollo osseo o il rigetto d'organo post-trapianto per almeno 14 giorni prima dell'arruolamento. È consentita una dose stabile di steroidi come menzionato sopra.
  8. Terapia cellulare: ≥ 30 giorni dopo il completamento della DLI o di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad esempio cellule T modificate, cellule NK, cellule dendritiche, ecc.).
  9. Precedente esposizione a un diverso inibitore della menina: i partecipanti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un diverso inibitore della menina possono arruolarsi nello studio ad eccezione di coloro che hanno manifestato un evento avverso grave attribuibile ai forti effetti antiproliferativi/pro-differenziativi di altri inibitori della menina (come la sindrome da differenziazione grave). I partecipanti che hanno manifestato un evento avverso grave, che può essere direttamente attribuito a effetti specifici (ad esempio, sindrome del QT lungo) osservati con altri inibitori della menina possono partecipare allo studio se soddisfano i criteri di inclusione.
• Consenso informato: il consenso informato scritto, firmato e datato e il consenso pediatrico (se applicabile) secondo la legge e la legislazione locale devono essere raccolti prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero confermato prima dell'iscrizione.
• Le partecipanti donne con bambini devono accettare di non allattare i propri bambini durante questo studio.

• Contraccezione:

  1. I partecipanti in età riproduttiva, a partire dal menarca in poi, non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace secondo le linee guida del Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) per la durata della terapia in studio e per 6 mesi dopo il completamento di tutto lo studio terapia. Per ulteriori indicazioni consultare il sito web CTFG.
  2. I partecipanti di sesso maschile devono utilizzare il preservativo durante i rapporti sessuali e accettare di non generare figli o donare sperma durante la terapia e per la durata della terapia in studio e per 4 mesi dopo il completamento di tutta la terapia in studio.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti dello studio.
• Partecipanti con sindrome di Down.
• I partecipanti con EMD non sono idonei. La recidiva di EMD è definita come malattia extramidollare confermata mediante biopsia senza malattia del midollo osseo dopo CR documentata successiva alla terapia iniziale.
• I partecipanti con recidiva isolata del sistema nervoso centrale non sono idonei, così come la malattia sintomatica del sistema nervoso centrale3.
• Partecipanti con leucemia promielocitica acuta (APL) o leucemia mielomonocitica giovanile (JMML).
• Partecipanti con sindrome da malassorbimento o qualsiasi altra condizione che precluda la somministrazione enterale di un inibitore della menina.
• Terapia concomitante: il pH gastrico ha una grande influenza sull'assorbimento di ziftomenib; pertanto, l'uso di inibitori della pompa protonica è vietato; se necessario, gli anti-H2 possono fornire un'opzione terapeutica alternativa.
• Partecipanti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale.
• Partecipanti con qualsiasi sindrome da insufficienza midollare congenita nota.
• Partecipanti con nota precedente allergia a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nella terapia del protocollo.
• Partecipanti con infezione attiva e non controllata documentata al momento dell'ingresso nello studio.
• Infezione nota attiva/non controllata da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), virus dell’epatite B (HBV) e virus dell’epatite C (HCV). Nota: non è necessario condurre il test HIV allo screening a meno che non sia richiesto dalle linee guida locali o dagli standard istituzionali.
• Partecipanti di sesso femminile dopo il menarca con test di gravidanza positivo e una partecipante di sesso femminile in allattamento.
• Il partecipante ha un disturbo preesistente che lo predispone a un'infezione grave o pericolosa per la vita (ad esempio, fibrosi cistica, immunodeficienza congenita o acquisita, disturbo emorragico o citopenia non correlata alla leucemia o al suo trattamento).
• I partecipanti non devono ricevere altri farmaci sperimentali (definiti come medicinali non ancora approvati per alcuna indicazione, comprese terapie alternative/erbe) entro 30 giorni dalla prima dose del farmaco in studio o durante lo studio.
• Malattia cardiovascolare congenita significativa inclusa, ma non limitata a condizioni come la sindrome del QT lungo, difetto cardiaco fondamentale non corretto (ad esempio, coartazione dell'aorta) che comporta un rischio significativo per il partecipante (il difetto del setto ventricolare o il difetto del setto atriale sono considerati non significativi ).
• Condizione medica sottostante che, secondo l'opinione del ricercatore principale, renderà pericolosa la somministrazione del trattamento in studio o oscurerà l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi.
• Per fludarabina e citarabina: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Vaccinazioni vive recenti da almeno 6 mesi.