Ziftomenibe em combinação com quimioterapia para crianças com leucemia aguda recidivante/refratária

Critério de inclusão:

• Idade: 0-21 anos (e pelo menos 5 kg de peso corporal), com mínimo de 80% dos participantes menores de 18 anos.
• Diagnóstico: leucemia aguda KMT2A-r, NPM1-m ou NUP98-r na primeira ou maior recidiva ou refratária ao tratamento de (re)indução padrão (incluindo TCTH). Observe que a alteração genética deve ser confirmada pelo laboratório central, ou o participante interromperá a terapia do protocolo.

• Os participantes elegíveis também devem cumprir uma das seguintes condições:

  1. A recidiva da medula óssea é definida como:

     1. Uma única amostra de medula óssea mostrando ≥ 5% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo, teste de hibridização fluorescente in situ (FISH) ou outro método molecular.

        • uma única amostra de medula óssea com pelo menos dois testes mostrando ≥ 1% de blastos leucêmicos, exemplos de testes (confirmados pelo laboratório central) incluem: Citometria de fluxo mostrando leucemia ≥ 1% por citometria de fluxo multiparâmetro (MFC) confirmada pelo laboratório central.
        • Anormalidade cariotípica confirmada por revisão citogenética central.
        • Anormalidade de FISH idêntica à presente no diagnóstico (deve estar acima do nível de sensibilidade da sonda FISH específica; é necessária revisão citogenética central).
        • Demonstração baseada em reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) de lesão leucemogênica validada (por exemplo, fusão, mutação) em um laboratório aprovado pelas Emendas de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) que corresponda ao diagnóstico inicial e seja quantificável como ≥1% confirmado pelo laboratório central.
     2. Participantes com recidiva combinada extramedular e da medula óssea (definida como acima) são elegíveis.
     3. Participantes com doença extramedular isolada (EMD) não são elegíveis. A recidiva de EMD é definida como doença extramedular comprovada por biópsia sem doença da medula óssea após resposta completa (CR) documentada após a terapia inicial. Participantes com recidiva isolada do sistema nervoso central (SNC) não são elegíveis. Participantes com recidiva medular/extramedular combinada, incluindo doença do SNC, são elegíveis.
     4. Os participantes com doença assintomática do SNC3 são elegíveis se não apresentarem recidiva extramedular isolada do SNC3.
     5. Para participantes que não podem ser submetidos à avaliação da medula óssea, uma contagem absoluta de blastos no sangue periférico ≥ 1.000 células/microlitro é suficiente para diagnosticar doença recidivante ou refratária e facilitar a confirmação das alterações genéticas necessárias para o protocolo de terapia.

  2. Doença refratária/falha de indução:

     1. Leucemia mieloide aguda (LMA): A medula óssea contém ≥ 1% de blastos leucêmicos por MFC ao final de 2 ciclos de terapia de indução.
     2. Leucemia linfoblástica aguda (LLA)/leucemia aguda de fenótipo misto (MPAL)/leucemia aguda indiferenciada (AUL): A medula óssea contém ≥ 1% de blastos leucêmicos por MFC no final da indução e consolidação, ou MRD persistente antes do TCTH (definido como > 0,01%).
     3. Para participantes que não podem avaliar a medula óssea, uma contagem absoluta de blastos no sangue periférico ≥ 1.000 células/microlitro é suficiente para diagnosticar doença recidivante ou refratária.
  3. Doença refratária molecular em LLA infantil, definida como DRM >0,05% após indução primária e terapia de consolidação medida por MFC ou PCR.
• Status de desempenho: Os participantes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (≥ 50% da pontuação de Lansky ou Karnofsky). Use ECOG para participantes adultos (≥18 a 21 anos), Karnofsky para participantes ≥16 a 18 anos de idade e Lansky para participantes < 16 anos de idade. Os participantes que não conseguirem andar por paralisia, mas que estiverem em cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação da pontuação de desempenho.

• Função adequada do órgão:

  1. Função renal definida como: depuração de creatinina (CrCl) ≥60 mL/min (conforme medido por uma varredura da taxa de filtração glomerular nuclear [TFG] ou calculado pela fórmula de Schwartz e normalizado para uma área de superfície corporal de 1,73 m^2).

  2. Função hepática definida como:

     1. Bilirrubina direta <3 x limite superior do normal (LSN) e transaminase glutâmico pirúvica sérica (SGPT) (alanina transaminase [ALT]) ≤ 5 x LSN.
     2. Se a anormalidade hepática for devido a infiltrado de leucemia identificável radiograficamente, o participante permanecerá elegível.
  3. Função cardíaca definida como: Função ventricular esquerda pré-tratamento na ecocardiografia: Encurtamento fracionário (FS) ≥ 25% ou fração de ejeção (FE) ≥ 40%, e sem sinais de insuficiência cardíaca congestiva nas 4 semanas anteriores ao início da triagem.

• Terapia anterior: Os participantes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores (excluindo toxicidades de Grau 2 que não são consideradas um risco de segurança ou toxicidade clinicamente significativa considerada irreversível pelo Investigador) e devem cumprir a seguinte duração mínima de antes terapia dirigida anticâncer antes da inscrição.

  1. Quimioterapia citotóxica: Não deve ter recebido dentro de 14 dias ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo), após a entrada neste estudo, exceto hidroxiureia ou corticosteróides. É permitido o uso de esteróides e hidroxiureia para outros fins, como síndrome de diferenciação, ou como pré-medicação para prevenir reações alérgicas ou durante a anestesia.
  2. Terapia citotóxica intratecal: Nenhum período de washout ou espera é necessário para os participantes que receberam qualquer combinação de citarabina intratecal, metotrexato e/ou hidrocortisona.
  3. Anticorpos: ≥ 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de um conjugado anticorpo-medicamento. Para anticorpos não modificados ou anticorpos que envolvem células T, 2 meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição. Qualquer toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada até o valor basal.
  4. Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): ≥ 21 dias após a conclusão das interleucinas, interferons ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos).
  5. Fatores de crescimento hematopoiéticos: ≥ 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, peg-filgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta.
  6. Radioterapia (RT): decorridos 14 dias para RT paliativa local (porto pequeno); ≥ 84 dias devem ter decorrido se RT cranioespinhal anterior ou se ≥ 50% de radiação da pelve; ≥ 42 dias devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da medula óssea (MO).

  7. Infusões de células-tronco:

     1. Os participantes que tiveram recaída após BM alogênico (não autólogo) ou transplante de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]) ou infusão de reforço (qualquer produto de células-tronco; não incluindo infusão de linfócitos do doador [DLI]) devem ter pelo menos 84 anos. dias após o TCTH e sem evidência de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) de qualquer gravidade, exceto: o uso de esteróides tópicos para GVHD cutânea é permitido e doses estáveis ​​​​de esteróides menores ou iguais a 10 mg de prednisona diariamente são permitidas. A dose de prednisona deve ser ajustada de acordo com a área de superfície corporal (ASC) em crianças pequenas. São permitidas doses fisiológicas de hidrocortisona para participantes com insuficiência adrenal.
     2. Os participantes que após a recaída continuam a receber ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para tratar ou prevenir GVHD pós-transplante de BM ou rejeição de órgão pós-transplante não são elegíveis para este ensaio. No cenário de recaída, os participantes devem parar de tomar medicamentos para tratar ou prevenir GVHD pós-transplante de BM ou rejeição de órgãos pós-transplante por pelo menos 14 dias antes da inscrição. Uma dose estável de esteroides conforme mencionado acima é permitida.
  8. Terapia celular: ≥ 30 dias após a conclusão do DLI ou qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células NK, células dendríticas, etc.).
  9. Exposição prévia a um inibidor de menina diferente: Os participantes que receberam tratamento anterior com um inibidor de menina diferente podem se inscrever no estudo, com exceção daqueles que experimentaram um evento adverso grave atribuível aos fortes efeitos antiproliferativos/pró-diferenciação de outros inibidores de menina (como síndrome de diferenciação grave). Os participantes que experimentaram um evento adverso grave, que pode ser atribuído diretamente a efeitos específicos (por exemplo, síndrome do QT longo) observados com outros inibidores de menin, podem participar do estudo se preencherem os critérios de inclusão.
• Consentimento informado: O consentimento informado escrito, assinado e datado e o consentimento pediátrico (se aplicável) de acordo com a lei e legislação local devem ser coletados antes do início de qualquer procedimento do estudo.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na urina ou no soro confirmado antes da inscrição.
• As participantes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.

• Contracepção:

  1. Participantes com potencial reprodutivo, a partir da menarca em diante, não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo altamente eficaz de acordo com as diretrizes do Grupo de Facilitação de Ensaios Clínicos (CTFG) durante a terapia do estudo e por 6 meses após a conclusão de todo o estudo terapia. Para obter mais orientações, consulte o site do CTFG.
  2. Os participantes do sexo masculino devem usar preservativo durante a relação sexual e concordar em não gerar filhos ou doar esperma durante a terapia e durante a terapia do estudo e por 4 meses após a conclusão de toda a terapia do estudo.

Critério de exclusão:

• Participantes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos do estudo.
• Participantes com síndrome de Down.
• Participantes com EMD não são elegíveis. A recidiva de EMD é definida como doença extramedular comprovada por biópsia sem doença da medula óssea após RC documentada após a terapia inicial.
• Participantes com recidiva isolada do SNC não são elegíveis, bem como doença sintomática do SNC3.
• Participantes com leucemia promielocítica aguda (APL) ou leucemia mielomonocítica juvenil (JMML).
• Participantes com síndrome de má absorção ou qualquer outra condição que impeça a administração enteral de um inibidor menin.
• Terapia concomitante: O pH gástrico tem grande influência na absorção do ziftomenibe; portanto, o uso de inibidores da bomba de prótons é proibido; se necessário, os bloqueadores H2 podem fornecer uma opção de tratamento alternativa.
• Participantes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental.
• Participantes com qualquer síndrome de insuficiência congênita da medula óssea conhecida.
• Participantes com alergia prévia conhecida a algum dos medicamentos utilizados no protocolo de terapia.
• Participantes com infecção ativa e não controlada documentada no momento da entrada no estudo.
• Infecção conhecida ativa/não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e vírus da hepatite C (HCV). Observação: o teste de HIV não precisa ser realizado na triagem, a menos que seja exigido pelas diretrizes locais ou pelos padrões institucionais.
• Participantes pós-menarca com teste de gravidez positivo e uma participante lactante.
• O participante tem um distúrbio pré-existente que o predispõe a uma infecção grave ou com risco de vida (por exemplo, fibrose cística, imunodeficiência congênita ou adquirida, distúrbio hemorrágico ou citopenia não relacionada à leucemia ou ao seu tratamento).
• Os participantes não devem receber outros medicamentos em investigação (definidos como medicamentos ainda não aprovados para quaisquer indicações, incluindo terapias alternativas/fitoterápicas) dentro de 30 dias após a primeira dose do medicamento do estudo ou durante o estudo.
• Doença cardiovascular congênita significativa incluindo, mas não se limitando a condições como síndrome do QT longo, defeito cardíaco fundamental não corrigido (por exemplo, coarctação da aorta) que representa um risco significativo para o participante (defeito do septo ventricular ou defeito do septo atrial são considerados não significativos ).
• Condição médica subjacente que, na opinião do Investigador Principal, tornará a administração do tratamento do estudo perigosa ou obscurecerá a interpretação da determinação de toxicidade ou EAs.
• Para fludarabina e citarabina: Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Vacinações vivas recentes há pelo menos 6 meses.