Ziftomenib v kombinaci s chemoterapií pro děti s relapsující/refrakterní akutní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Věk: 0-21 let (a minimálně 5 kg tělesné hmotnosti), minimálně 80 % účastníků mladších 18 let.
• Diagnóza: KMT2A-r, NPM1-m nebo NUP98-r akutní leukémie při prvním nebo větším relapsu nebo refrakterní na standardní (re-) indukční léčbu (včetně HSCT). Upozorňujeme, že genetickou změnu musí potvrdit centrální laboratoř, jinak účastník přeruší protokolární terapii.

• Oprávnění účastníci také musí splňovat jednu z následujících podmínek:

  1. Recidiva kostní dřeně je definována jako:

     1. Jediný vzorek kostní dřeně vykazující ≥ 5 % leukemických blastů průtokovou cytometrií, fluorescenční in situ hybridizací (FISH) nebo jinou molekulární metodou.

        • jeden vzorek kostní dřeně s alespoň dvěma testy ukazujícími ≥ 1 % leukemických blastů, příklady testů (potvrzených centrální laboratoří) zahrnují: Průtoková cytometrie ukazující leukémii ≥ 1 % multiparametrovou průtokovou cytometrií (MFC) potvrzenou centrální laboratoří.
        • Karyotypová abnormalita potvrzená centrálním cytogenetickým přehledem.
        • Abnormalita FISH identická s tou, která je přítomna při diagnóze (musí být nad úrovní citlivosti specifické sondy FISH; je vyžadována centrální cytogenetická kontrola).
        • Demonstrace validované leukemogenní léze (např. fúze, mutace) založená na polymerázové řetězové reakci (PCR) nebo sekvenování nové generace (NGS) v laboratoři schválené CLIA (Clinical Laboratory Improvement Addments), která odpovídá počáteční diagnóze a je kvantifikovatelná jako ≥1 % potvrzeno centrální laboratoří.
     2. Způsobilí jsou účastníci s kombinovanou extramedulární recidivou a recidivou kostní dřeně (definovanou výše).
     3. Účastníci s izolovaným extramedulárním onemocněním (EMD) nejsou způsobilí. Recidiva EMD je definována jako biopsií prokázané extramedulární onemocnění bez onemocnění kostní dřeně po zdokumentované kompletní odpovědi (CR) po úvodní terapii. Účastníci s izolovaným relapsem centrálního nervového systému (CNS) nejsou způsobilí. Způsobilí jsou účastníci s kombinovaným dřeňovým/extramedulárním relapsem, včetně onemocnění CNS.
     4. Účastníci s asymptomatickým onemocněním CNS3 jsou způsobilí, pokud nemají izolovaný extramedulární relaps CNS3.
     5. Pro účastníky, kteří nemohou podstoupit vyšetření kostní dřeně, je absolutní počet blastů v periferní krvi ≥ 1 000 buněk/mikrolitr dostatečný k diagnostice relapsu nebo refrakterního onemocnění a usnadnění potvrzení požadovaných genetických změn pro protokolární terapii.

  2. Refrakterní onemocnění/selhání indukce:

     1. Akutní myeloidní leukémie (AML): Kostní dřeň obsahuje ≥ 1 % leukemických blastů podle MFC na konci 2 cyklů indukční terapie.
     2. Akutní lymfoblastická leukémie (ALL)/akutní leukémie se smíšeným fenotypem (MPAL)/akutní nediferencovaná leukémie (AUL): Kostní dřeň obsahuje ≥ 1 % leukemických blastů podle MFC na konci indukce a konsolidace nebo perzistentní MRD jako předchozí HSCT (definováno > 0,01 %).
     3. Pro účastníky, kteří si nemohli nechat vyhodnotit kostní dřeň, je absolutní počet blastů v periferní krvi ≥ 1 000 buněk/mikrolitr dostatečný k diagnostice relapsu nebo refrakterního onemocnění.
  3. Molekulární refrakterní onemocnění u kojenecké ALL, definované jako MRD > 0,05 % po primární indukční a konsolidační terapii měřené pomocí MFC nebo PCR.
• Výkonnostní stav: Účastníci musí mít výkonnostní stav odpovídající skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 (≥ 50 % Lansky nebo Karnofsky skóre). Použijte ECOG pro dospělé účastníky (≥18 až 21 let), Karnofsky pro účastníky ≥16 až 18 let a Lansky pro účastníky < 16 let. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

• Přiměřená funkce orgánů:

  1. Renální funkce definovaná jako: Clearance kreatininu (CrCl) ≥60 ml/min (měřeno skenem nukleární glomerulární filtrace [GFR] nebo vypočtené podle Schwartzova vzorce a normalizované na plochu povrchu těla 1,73 m^2).

  2. Funkce jater definovaná jako:

     1. Přímý bilirubin < 3 x horní hranice normy (ULN) a sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) (alanin transamináza [ALT]) ≤ 5 x ULN.
     2. Pokud je jaterní abnormalita způsobena rentgenologicky identifikovatelným leukemickým infiltrátem, účastník zůstane způsobilý.
  3. Srdeční funkce definovaná jako: Funkce levé komory před léčbou na echokardiografii: Frakční zkrácení (FS) ≥ 25 % nebo ejekční frakce (EF) ≥ 40 % a žádné známky městnavého srdečního selhání během 4 týdnů před zahájením screeningu.

• Předchozí terapie: Účastníci se musí zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie (s výjimkou toxicit 2. stupně, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko nebo lékařsky významné toxicity považované zkoušejícím za nevratnou) a musí splnit následující minimální dobu trvání od předchozí protirakovinná cílená terapie před zařazením.

  1. Cytotoxická chemoterapie: Nesmí být podána během 14 dnů nebo během 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) od vstupu do této studie, s výjimkou hydroxymočoviny nebo kortikosteroidů. Použití steroidů a hydroxymočoviny pro jiné účely, jako je diferenciační syndrom nebo k premedikaci k prevenci alergické reakce nebo během anestezie, je povoleno.
  2. Intratekální cytotoxická terapie: U účastníků, kteří dostali jakoukoli kombinaci intratekálního cytarabinu, methotrexátu a/nebo hydrokortizonu, není vyžadováno žádné vymývání ani čekací doba.
  3. Protilátky: Od infuze poslední dávky konjugátu protilátka-lék musí uplynout ≥ 21 dní. Pro nemodifikované protilátky nebo protilátky zapojující T buňky musí před zařazením uplynout 2 poločasy. Jakákoli toxicita související s předchozí protilátkovou terapií musí být obnovena zpět na výchozí hodnotu.
  4. Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): ≥ 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferonem nebo cytokiny (jinými než hematopoetické růstové faktory).
  5. Hematopoetické růstové faktory: ≥ 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. peg-filgrastim) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru.
  6. Radiační terapie (RT): 14 dní uplynulo pro lokální paliativní RT (malý port); ≥ 84 dní musí uplynout, pokud předcházela kraniospinální RT nebo pokud ≥ 50 % ozáření pánve; ≥ 42 dní muselo uplynout, pokud došlo k jinému podstatnému ozáření kostní dřeně (BM).

  7. Infuze kmenových buněk:

     1. Účastníci, u kterých došlo k relapsu po alogenní (neautologní) transplantaci BM nebo transplantaci kmenových buněk (s celkovým ozářením těla [TBI] nebo bez něj) nebo boost infuzi (jakýkoli produkt z kmenových buněk; nezahrnuje infuzi dárcovských lymfocytů [DLI]), musí mít alespoň 84 let dnů po HSCT a bez známek reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) jakékoli závažnosti s výjimkou: použití topických steroidů pro kožní GVHD je povoleno a jsou povoleny stabilní dávky steroidů nižší nebo rovné 10 mg prednisonu denně. U malých dětí musí být dávka prednisonu upravena podle tělesného povrchu (BSA). Fyziologické dávky hydrokortizonu pro účastníky s adrenální insuficiencí jsou povoleny.
     2. Účastníci, kteří po relapsu a nadále užívají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k léčbě nebo prevenci buď GVHD po transplantaci BM nebo odmítnutí orgánu po transplantaci, nejsou způsobilí pro tuto studii. V případě relapsu musí účastníci neužívat léky k léčbě nebo prevenci buď GVHD po transplantaci BM nebo odmítnutí orgánu po transplantaci po dobu nejméně 14 dnů před zařazením. Je povolena stabilní dávka steroidů, jak je uvedeno výše.
  8. Buněčná terapie: ≥ 30 dní po dokončení DLI nebo jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, NK buňky, dendritické buňky atd.).
  9. Předchozí expozice jinému meninovému inhibitoru: Účastníci, kteří byli dříve léčeni jiným meninovým inhibitorem, se mohou zapsat do studie s výjimkou těch, u kterých se vyskytla závažná nežádoucí příhoda přisouzená silným antiproliferativním/prodiferenciačním účinkům jiných meninové inhibitory (jako je syndrom těžké diferenciace). Účastníci, kteří zaznamenali závažnou nežádoucí příhodu, kterou lze přímo připsat specifickým účinkům (např. syndrom dlouhého QT intervalu) pozorovaným u jiných meninových inhibitorů, se mohou zúčastnit studie, pokud splňují kritéria pro zařazení.
• Informovaný souhlas: Před zahájením jakýchkoli studijních postupů by měl být získán písemný, podepsaný a datovaný informovaný souhlas a pediatrický souhlas (pokud existuje) v souladu s místními zákony a legislativou.
• Účastnice ve fertilním věku musí mít před zařazením potvrzený negativní těhotenský test v moči nebo séru.
• Ženy účastnící se této studie musí souhlasit s tím, že nebudou kojit své děti během této studie.

• Antikoncepce:

  1. Účastníci s reprodukčním potenciálem, počínaje menarché a dále, se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním vysoce účinné antikoncepční metody podle pokynů CTFG (Clinical Trial Facilitation Group) po dobu trvání studijní terapie a po dobu 6 měsíců po dokončení celé studie. terapie. Další pokyny naleznete na webu CTFG.
  2. Mužští účastníci musí během pohlavního styku používat kondom a souhlasit s tím, že během terapie a po dobu trvání studijní terapie a 4 měsíce po dokončení veškeré studijní terapie nebudou zplodit dítě ani darovat sperma.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit studijní požadavky studie.
• Účastníci s Downovým syndromem.
• Účastníci s EMD nejsou způsobilí. Recidiva EMD je definována jako biopsií prokázané extramedulární onemocnění bez onemocnění kostní dřeně po prokázané CR po úvodní terapii.
• Účastníci s izolovaným relapsem CNS nejsou způsobilí, stejně jako symptomatické onemocnění CNS3.
• Účastníci s akutní promyelocytární leukémií (APL) nebo juvenilní myelomonocytární leukémií (JMML).
• Účastníci s malabsorpčním syndromem nebo jakýmkoli jiným stavem, který vylučuje enterální podání meninového inhibitoru.
• Souběžná léčba: pH žaludku má velký vliv na absorpci ziftomenibu; proto je použití inhibitorů protonové pumpy zakázáno, v případě potřeby mohou H2 blokátory poskytnout alternativní možnost léčby.
• Účastníci, kteří v současné době dostávají jiný zkoumaný lék.
• Účastníci s jakýmkoli známým syndromem vrozeného selhání kostní dřeně.
• Účastníci se známou předchozí alergií na některý z léků používaných v protokolární terapii.
• Účastníci s prokázanou aktivní, nekontrolovanou infekcí v době vstupu do studie.
• Aktivní/nekontrolovaná známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) a virem hepatitidy C (HCV). Poznámka: Testování na HIV není nutné provádět při screeningu, pokud to nevyžaduje místní směrnice nebo institucionální standard.
• Ženy po menarche s pozitivním těhotenským testem a kojící účastnice.
• Účastník má již existující poruchu, která ho predisponuje k závažné nebo život ohrožující infekci (např. cystická fibróza, vrozená nebo získaná imunodeficience, porucha krvácení nebo cytopenie nesouvisející s leukémií nebo její léčbou).
• Účastníci nesmí dostávat jiné hodnocené léky (definované jako léčivé přípravky, které dosud nebyly schváleny pro žádné indikace, včetně alternativních/bylinných terapií) do 30 dnů od první dávky studovaného léku nebo během studie.
• Významné vrozené kardiovaskulární onemocnění, včetně stavů, jako je syndrom dlouhého QT intervalu, základní nekorigovaná srdeční vada (např. koarktace aorty), která pro účastníka představuje významné riziko (defekt komorového septa nebo defekt septa síní, jsou považovány za nevýznamné). ).
• Základní zdravotní stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího učiní podávání studijní léčby nebezpečným nebo zatemní interpretaci stanovení toxicity nebo nežádoucích účinků.
• Pro fludarabin a cytarabin: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.
• Nedávné živé očkování po dobu nejméně 6 měsíců.