Ziftomenibi yhdistettynä kemoterapiaan lapsille, joilla on uusiutunut/refraktaarinen akuutti leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä: 0-21 vuotta (ja vähintään 5 kg), vähintään 80 % osallistujista alle 18-vuotiaita.
• Diagnoosi: KMT2A-r-, NPM1-m- tai NUP98-r-akuutti leukemia ensimmäisessä tai suuremmassa relapsivaiheessa tai tavanomaiselle (uudelleen-) induktiohoidolle (mukaan lukien HSCT:lle) vastustuskykyinen. Huomaa, että keskuslaboratorion on vahvistettava geneettinen muutos, tai osallistuja lopettaa protokollahoidon.

• Osallistujien on myös täytettävä jokin seuraavista ehdoista:

  1. Luuytimen uusiutuminen määritellään seuraavasti:

     1. Yksi luuydinnäyte, jossa on ≥ 5 % leukeemisia blasteja virtaussytometrialla, fluoresenssi in situ -hybridisaatiotestillä (FISH) tai muulla molekyylimenetelmällä.

        • yksi luuydinnäyte, jossa on vähintään kaksi testiä, jotka osoittavat ≥ 1 % leukeemisia blasteja, esimerkkejä testeistä (vahvistettu keskuslaboratoriossa) ovat: Virtaussytometria, joka osoittaa leukemiaa ≥ 1 % moniparametrisella virtaussytometrillä (MFC), jonka keskuslaboratorio on vahvistanut.
        • Karyotyyppinen poikkeavuus, joka vahvistettiin keskeisellä sytogeneettisellä tarkastelulla.
        • FISH-poikkeavuus, joka on identtinen diagnoosin yhteydessä esiintyvän poikkeavuuden kanssa (täytyy ylittää tietyn FISH-koettimen herkkyystason; keskussytogeneettinen tarkistus vaaditaan).
        • Polymeraasiketjureaktioon (PCR) tai seuraavan sukupolven sekvensointiin (NGS) perustuva validoidun leukemogeenisen leesion (esim. fuusio, mutaatio) demonstraatio Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -hyväksytyssä laboratoriossa, joka vastaa alkuperäistä diagnoosia ja jonka määrä on ≥1 %. keskuslaboratorion vahvistama.
     2. Osallistujat, joilla on yhdistetty ekstramedullaarinen ja luuytimen uusiutuminen (määritelty kuten yllä), ovat kelvollisia.
     3. Osallistujat, joilla on eristetty ekstramedullaarinen sairaus (EMD), eivät ole tukikelpoisia. EMD:n uusiutuminen määritellään biopsialla todistetuksi ekstramedullaariseksi sairaudeksi ilman luuydinsairautta dokumentoidun täydellisen vasteen (CR) jälkeen ensimmäisen hoidon jälkeen. Osallistujat, joilla on eristetty keskushermoston uusiutuminen, eivät ole kelvollisia. Osallistujat, joilla on yhdistetty medullaarinen/ekstramedullaarinen relapsi, mukaan lukien keskushermostosairaus, ovat kelvollisia.
     4. Osallistujat, joilla on oireeton CNS3-sairaus, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole eristettyä CNS3:n ekstramedullaarista relapsia.
     5. Osallistujille, jotka eivät pysty suorittamaan luuytimen arviointia, perifeerisen veren absoluuttinen blastimäärä ≥ 1 000 solua/mikrolitra riittää diagnosoimaan uusiutuneen tai refraktorisen taudin ja helpottamaan protokollahoitoa varten tarvittavien geneettisten muutosten vahvistamista.

  2. Tulenkestävä sairaus/induktion epäonnistuminen:

     1. Akuutti myelooinen leukemia (AML): Luuytimessä on ≥ 1 % MFC:n aiheuttamia leukeemisia blasteja kahden induktiohoitojakson lopussa.
     2. Akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) / sekafenotyyppinen akuutti leukemia (MPAL) / akuutti erilaistumaton leukemia (AUL): Luuytimessä on ≥ 1 % MFC:n aiheuttamia leukeemisia blasteja induktion ja konsolidaation lopussa tai jatkuva MRD ennen HSCT:tä (määritelty seuraavasti: > 0,01 %).
     3. Osallistujille, jotka eivät pysty arvioimaan luuydintä, perifeerisen veren absoluuttinen blastimäärä ≥ 1 000 solua/mikrolitra riittää diagnosoimaan uusiutuneen tai refraktorisen taudin.
  3. Molekulaarinen refraktaarinen sairaus infant ALL:ssa, määritelty MRD:ksi >0,05 % primaarisen induktio- ja konsolidaatiohoidon jälkeen mitattuna MFC:llä tai PCR:llä.
• Suorituskyky: Osallistujien suorituskyvyn on vastattava ECOG-pisteitä (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 1 tai 2 (≥ 50 % Lansky- tai Karnofsky-pisteistä). Käytä ECOG:ta aikuisille (≥18–21-vuotiaille), Karnofskya ≥16–18-vuotiaille osallistujille ja Lanskya alle 16-vuotiaille osallistujille. Osallistujat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta jotka ovat pyörätuolissa, katsotaan liikkuvaksi suorituspisteiden arvioimiseksi.

• Riittävä elimen toiminta:

  1. Munuaisten toiminta määritellään seuraavasti: Kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥60 ml/min (mitattuna ydinglomerulussuodatusnopeudella [GFR]-skannauksella tai laskettuna Schwartzin kaavalla ja normalisoituna kehon pinta-alaan 1,73 m^2).

  2. Maksan toiminta määritellään seuraavasti:

     1. Suora bilirubiini < 3 x normaalin yläraja (ULN) ja seerumin glutamic pyruvic transaminaasi (SGPT) (alaniinitransaminaasi [ALT]) ≤ 5 x ULN.
     2. Jos maksan poikkeavuus johtuu radiografisesti tunnistettavasta leukemiainfiltraatista, osallistuja pysyy kelvollisena.
  3. Sydämen toiminta määritellään seuraavasti: Käsittelyä edeltävä vasemman kammion toiminta kaikukardiografiassa: Fraktiolyhennys (FS) ≥ 25 % tai ejektiofraktio (EF) ≥ 40 %, eikä kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan merkkejä 4 viikon sisällä ennen seulonnan aloittamista.

• Aikaisempi hoito: Osallistujien on oltava toipuneet kaiken aikaisemman syövänvastaisen hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista (lukuun ottamatta asteen 2 toksisuutta, jota ei pidetä turvallisuusriskinä tai lääketieteellisesti merkittävää toksisuutta, jonka tutkija pitää palautumattomana) ja heidän on täytettävä seuraava vähimmäiskesto aikaisemmasta syövän vastainen hoito ennen ilmoittautumista.

  1. Sytotoksinen kemoterapia: Ei saa olla saanut 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä tähän tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta hydroksiureaa tai kortikosteroideja. Steroidien ja hydroksiurean käyttö muihin tarkoituksiin, kuten erilaistumisoireyhtymään, tai esilääkitykseen allergisen reaktion estämiseksi tai anestesian aikana, on sallittua.
  2. Intratekaalinen sytotoksinen hoito: Osallistujille, jotka ovat saaneet intratekaalisen sytarabiinin, metotreksaatin ja/tai hydrokortisonin yhdistelmää, ei vaadita poistumis- tai odotusaikaa.
  3. Vasta-aineet: ≥ 21 päivää on kulunut viimeisestä vasta-aine-lääkekonjugaatin annoksesta. Modifioimattomien vasta-aineiden tai T-soluja sitovien vasta-aineiden osalta 2 puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä. Kaikki aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvä toksisuus on palautettava takaisin lähtötasolle.
  4. Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): ≥ 21 päivää interleukiinien, interferonin tai sytokiinien (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät) lopettamisen jälkeen.
  5. Hematopoieettiset kasvutekijät: ≥ 14 päivää pitkävaikutteisen kasvutekijän (esim. peg-filgrastiimi) viimeisen annoksen jälkeen tai 7 päivää lyhytvaikutteisen kasvutekijän kohdalla.
  6. Sädehoito (RT): 14 päivää on kulunut paikallisessa palliatiivisessa RT:ssä (pieni portti); ≥ 84 päivää on kulunut, jos aiempi kraniospinaalinen RT tai jos lantion sädehoito on ≥ 50 %; ≥ 42 päivän on oltava kulunut, jos muuta merkittävää luuytimen (BM) säteilyä.

  7. Kantasoluinfuusio:

     1. Osallistujien, jotka ovat uusiutuneet allogeenisen (ei-autologisen) BM- tai kantasolusiirron (koko kehon säteilytyksen (TBI) kanssa tai ilman) tai tehosteinfuusion (mikä tahansa kantasolutuote; ei sisällä luovuttajan lymfosyytti-infuusio [DLI]) jälkeen, on oltava vähintään 84-vuotiaita. päivää HSCT:n jälkeen ja ilman todisteita minkä tahansa vaikeusasteen käänteestä isäntätaudista (GVHD), paitsi: paikallisten steroidien käyttö ihon GVHD:n hoitoon on sallittua ja vakaat steroidiannokset, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 10 mg prednisonia päivässä. Pienten lasten prednisoniannos on sovitettava kehon pinta-alan (BSA) mukaan. Fysiologiset hydrokortisoniannokset ovat sallittuja osallistujille, joilla on lisämunuaisen vajaatoiminta.
     2. Osallistujat, jotka uusiutumisen jälkeen saavat edelleen syklosporiinia, takrolimuusia tai muita aineita GVHD:n hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi joko luunsiirron tai elimen hylkimisreaktion jälkeiseen siirtoon, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen. Relapsitilanteessa osallistujien on oltava poissa lääkkeistä, joilla hoidetaan tai ehkäistään joko GVHD:tä BM-siirron jälkeen tai elinsiirron jälkeistä hylkimisreaktiota vähintään 14 päivää ennen ilmoittautumista. Edellä mainittu vakaa steroidiannos on sallittu.
  8. Soluterapia: ≥ 30 päivää DLI:n tai minkä tahansa tyyppisen soluterapian (esim. modifioidut T-solut, NK-solut, dendriittisolut jne.) päättymisen jälkeen.
  9. Aiempi altistuminen eri meniinin estäjille: Osallistujat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa eri meniinin estäjillä, voivat osallistua tutkimukseen, lukuun ottamatta niitä, jotka kokivat vakavan haittatapahtuman, joka johtui muiden aineiden voimakkaasta antiproliferatiivisesta/erilaistumista edistävästä vaikutuksesta. meniinin estäjät (kuten vakava erilaistumisoireyhtymä). Osallistujat, jotka kokivat vakavan haittatapahtuman, joka voidaan suoraan johtua muiden meniinin estäjien vaikutuksista (esim. pitkä QT-oireyhtymä), voivat osallistua tutkimukseen, jos he täyttävät osallistumiskriteerit.
• Tietoinen suostumus: Kirjallinen, allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus ja lastenlääkärin suostumus (jos sovellettavissa) paikallisen lain ja lainsäädännön mukaisesti tulee kerätä ennen tutkimustoimenpiteiden aloittamista.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti ennen ilmoittautumista.
• Naispuolisten osallistujien, joilla on imeväisiä, on suostuttava olemaan imettämättä lapsiaan tämän tutkimuksen aikana.

• Ehkäisy:

  1. Lisääntymiskykyiset osallistujat kuukautisten alkamisesta ja sen jälkeen eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää Clinical Trial Facilitation Groupin (CTFG) ohjeiden mukaisesti tutkimushoidon ajan ja 6 kuukauden ajan koko tutkimuksen päättymisen jälkeen. terapiaa. Lisäohjeita saat CTFG:n verkkosivustolta.
  2. Miespuolisten osallistujien on käytettävä kondomia yhdynnän aikana ja suostuttava olemaan synnyttämättä lasta tai luovuttamatta siittiöitä hoidon aikana ja tutkimushoidon aikana ja 4 kuukauden ajan kaiken tutkimushoidon päättymisen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka tutkijan näkemyksen mukaan eivät välttämättä pysty täyttämään tutkimuksen tutkimusvaatimuksia.
• Osallistujat, joilla on Downin syndrooma.
• Osallistujat, joilla on EMD, eivät ole kelvollisia. EMD:n uusiutuminen määritellään biopsialla todistetuksi ekstramedullaariseksi sairaudeksi ilman luuydinsairautta dokumentoidun CR:n jälkeen alkuhoidon jälkeen.
• Osallistujat, joilla on eristetty keskushermoston uusiutuminen, eivät ole kelvollisia, samoin kuin oireinen CNS3-sairaus.
• Osallistujat, joilla on akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL) tai juveniili myelomonosyyttinen leukemia (JMML).
• Osallistujat, joilla on imeytymishäiriö tai jokin muu sairaus, joka estää meniinin estäjän enteraalisen annon.
• Samanaikainen hoito: mahalaukun pH:lla on suuri vaikutus ziftomenibin imeytymiseen; Siksi protonipumpun estäjien käyttö on kielletty, tarvittaessa H2-salpaajat voivat tarjota vaihtoehtoisen hoitovaihtoehdon.
• Osallistujat, jotka saavat parhaillaan toista tutkimuslääkettä.
• Osallistujat, joilla on jokin tunnettu synnynnäinen luuytimen vajaatoiminnan oireyhtymä.
• Osallistujat, joilla tiedetään aiemmin olevan allergiaa jollekin protokollahoidossa käytetylle lääkkeelle.
• Osallistujat, joilla on dokumentoitu aktiivinen, kontrolloimaton infektio tutkimukseen saapumishetkellä.
• Aktiivinen/kontrolloimaton tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, hepatiitti B -virus (HBV) ja hepatiitti C -virus (HCV). Huomautus: HIV-testausta ei tarvitse tehdä seulonnassa, ellei sitä vaadi paikallisten ohjeiden tai laitosstandardien mukaan.
• Kuukautisten jälkeiset naispuoliset osallistujat, joilla on positiivinen raskaustesti, ja imettävä nainen.
• Osallistujalla on aiempi sairaus, joka altistaa osallistujan vakavalle tai henkeä uhkaavalle infektiolle (esim. kystinen fibroosi, synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos, verenvuotohäiriö tai sytopenia, joka ei liity leukemiaan tai sen hoitoon).
• Osallistujat eivät saa saada muita tutkimuslääkkeitä (määritelty lääkkeiksi, joita ei ole vielä hyväksytty mihinkään käyttöaiheeseen, mukaan lukien vaihtoehtoiset/yrttihoidot) 30 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai tutkimuksen aikana.
• Merkittävä synnynnäinen sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaudet, kuten pitkä QT-oireyhtymä, perustavanlaatuinen korjaamaton sydänvika (esim. aortan koarktaatio), joka aiheuttaa merkittävän riskin osallistujalle (kammioväliseinän vika tai eteisväliseinän vaurio, ei ole merkittävää ).
• Taustalla oleva sairaus, joka päätutkijan mielestä tekee tutkimushoidon antamisesta vaarallista tai hämärtää myrkyllisyyden määrityksen tai haittavaikutusten tulkintaa.
• Fludarabiini ja sytarabiini: Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai jollekin apuaineelle.
• Viimeaikaiset elävät rokotukset vähintään 6 kuukauden ajan.