Зифтомениб в сочетании с химиотерапией у детей с рецидивирующим/рефрактерным острым лейкозом

Критерии включения:

• Возраст: 0-21 год (и масса тела не менее 5 кг), минимум 80% участников моложе 18 лет.
• Диагноз: острый лейкоз KMT2A-r, NPM1-m или NUP98-r при первом или более тяжелом рецидиве или рефрактерный к стандартному (повторному) индукционному лечению (включая ТГСК). Обратите внимание, что генетическое изменение должно быть подтверждено центральной лабораторией, иначе участник прекратит терапию по протоколу.

• Правомочные участники также должны выполнить одно из следующих условий:

  1. Рецидив костного мозга определяется как:

     1. Один образец костного мозга, показывающий ≥ 5% лейкозных бластов по данным проточной цитометрии, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или другого молекулярного метода.

        • один образец костного мозга, по крайней мере, два теста которого показывают ≥ 1% лейкозных бластов, примеры тестов (подтвержденных центральной лабораторией) включают: Проточная цитометрия, показывающая лейкоз ≥ 1% с помощью многопараметрической проточной цитометрии (MFC), подтвержденная центральной лабораторией.
        • Кариотипические отклонения, подтвержденные центральным цитогенетическим исследованием.
        • Аномалия FISH, идентичная той, которая присутствовала при постановке диагноза (должна быть выше уровня чувствительности конкретного зонда FISH; требуется центральный цитогенетический анализ).
        • Полимеразная цепная реакция (ПЦР) или секвенирование следующего поколения (NGS) — демонстрация подтвержденного лейкемогенного поражения (например, слияния, мутации) в лаборатории, одобренной Поправками к усовершенствованию клинических лабораторий (CLIA), которая соответствует первоначальному диагнозу и поддается количественной оценке как ≥1% подтверждено центральной лабораторией.
     2. К участию допускаются участники с комбинированным экстрамедуллярным и костномозговым рецидивом (определенным, как указано выше).
     3. Участники с изолированным экстрамедуллярным заболеванием (EMD) не имеют права на участие. Рецидив EMD определяется как экстрамедуллярное заболевание, подтвержденное биопсией, без поражения костного мозга после документально подтвержденного полного ответа (CR) после начальной терапии. Участники с изолированным рецидивом центральной нервной системы (ЦНС) не допускаются. К участию допускаются участники с комбинированным медуллярным/экстрамедуллярным рецидивом, включая заболевание ЦНС.
     4. Участники с бессимптомным заболеванием ЦНС3 имеют право на участие, если у них нет изолированного экстрамедуллярного рецидива ЦНС3.
     5. Для участников, которые не могут пройти оценку костного мозга, абсолютное количество бластов в периферической крови ≥ 1000 клеток/мкл достаточно для диагностики рецидива или рефрактерного заболевания и облегчения подтверждения необходимых генетических изменений для протокольной терапии.

  2. Рефрактерное заболевание/неудача индукции:

     1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). В конце 2 циклов индукционной терапии костный мозг содержит ≥ 1% лейкозных бластов по MFC.
     2. Острый лимфобластный лейкоз (ALL)/острый лейкоз смешанного фенотипа (MPAL)/острый недифференцированный лейкоз (AUL): костный мозг содержит ≥ 1% лейкозных бластов по MFC в конце индукции и консолидации или персистирующий MRD до ТГСК (определяется как > 0,01%).
     3. Для участников, которым не удалось провести оценку костного мозга, абсолютное количество бластов в периферической крови ≥ 1000 клеток/мкл достаточно для диагностики рецидива или рефрактерного заболевания.
  3. Молекулярно-рефрактерное заболевание при ОЛЛ у детей, определяемое как MRD >0,05% после первичной индукционной и консолидационной терапии, измеренной с помощью MFC или ПЦР.
• Статус работоспособности: участники должны иметь статус работоспособности, соответствующий баллам Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (≥ 50% баллов Лански или Карновски). Используйте ECOG для взрослых участников (от 18 до 21 года), Карновского для участников от 16 до 18 лет и Лански для участников <16 лет. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но находятся в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки успеваемости.

• Адекватная функция органов:

  1. Функция почек определяется как: клиренс креатинина (CrCl) ≥60 мл/мин (измеряется с помощью сканирования скорости ядерной клубочковой фильтрации [СКФ] или рассчитывается по формуле Шварца и нормируется на площадь поверхности тела 1,73 м^2).

  2. Функция печени определяется как:

     1. Прямой билирубин < 3 x верхняя граница нормы (ВГН) и сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза (SGPT) (аланиновая трансаминаза [АЛТ]) < 5 x ВГН.
     2. Если нарушение функции печени вызвано рентгенологически идентифицируемым лейкозным инфильтратом, участник сохранит право на участие.
  3. Сердечная функция определяется как: Функция левого желудочка до лечения по данным эхокардиографии: фракционное укорочение (ФС) ≥ 25% или фракция выброса (ФВ) ≥ 40%, отсутствие признаков застойной сердечной недостаточности в течение 4 недель до начала скрининга.

• Предыдущая терапия: участники должны оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противораковой терапии (за исключением токсичности 2 степени, которая не считается риском для безопасности или значимой с медицинской точки зрения токсичности, которую исследователь считает необратимой) и должны пройти следующую минимальную продолжительность после предшествующей терапии. противораковая направленная терапия до включения в исследование.

  1. Цитотоксическая химиотерапия: не должны получать препарат в течение 14 дней или в течение 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до включения в это исследование, за исключением гидроксимочевины или кортикостероидов. Разрешено использование стероидов и гидроксимочевины для других целей, таких как синдром дифференциации, или для премедикации для предотвращения аллергической реакции или во время анестезии.
  2. Интратекальная цитотоксическая терапия: участникам, получившим любую комбинацию интратекального цитарабина, метотрексата и/или гидрокортизона, не требуется периода вымывания или ожидания.
  3. Антитела: с момента введения последней дозы конъюгата антитело-лекарственное средство должно пройти ≥ 21 дня. Для немодифицированных антител или антител, взаимодействующих с Т-клетками, до включения в исследование должно пройти 2 периода полураспада. Любая токсичность, связанная с предшествующей терапией антителами, должна быть восстановлена ​​до исходного уровня.
  4. Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): ≥ 21 день после завершения приема интерлейкинов, интерферона или цитокинов (кроме гемопоэтических факторов роста).
  5. Гематопоэтические факторы роста: ≥ 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, пег-филграстима) или 7 дней для фактора роста короткого действия.
  6. Лучевая терапия (ЛТ): прошло 14 дней для местной паллиативной лучевой терапии (малый порт); должно пройти ≥ 84 дней, если предшествующая краниоспинальная лучевая терапия или ≥ 50% облучение таза; Если имеется другое существенное облучение костного мозга (КМ), должно пройти ≥ 42 дней.

  7. Инфузии стволовых клеток:

     1. Участники, у которых произошел рецидив после аллогенного (неаутологичного) БМ или трансплантации стволовых клеток (с общим облучением тела или без него [TBI]) или ревакцинации (любого продукта стволовых клеток; не включая инфузию донорских лимфоцитов [DLI]), должны быть не моложе 84 лет. дней после ТГСК и без признаков реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени тяжести, за исключением: разрешено использование топических стероидов при кожной РТПХ и разрешены стабильные дозы стероидов, меньшие или равные 10 мг преднизолона в день. Дозу преднизолона необходимо корректировать в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) у маленьких детей. Разрешены физиологические дозы гидрокортизона для участников с надпочечниковой недостаточностью.
     2. Участники, которые после рецидива и продолжают получать циклоспорин, такролимус или другие агенты для лечения или профилактики РТПХ после трансплантации КМ или отторжения органа после трансплантации, не имеют права участвовать в этом исследовании. В случае рецидива участники должны отказаться от приема лекарств для лечения или предотвращения РТПХ после трансплантации КМ или отторжения органа после трансплантации в течение как минимум 14 дней до включения в исследование. Допускается стабильная доза стероидов, как указано выше.
  8. Клеточная терапия: ≥ 30 дней после завершения DLI или любого типа клеточной терапии (например, модифицированные Т-клетки, NK-клетки, дендритные клетки и т. д.).
  9. Предыдущее воздействие другого ингибитора менина: участникам, которые ранее получали лечение другим ингибитором менина, разрешается участвовать в исследовании, за исключением тех, у кого наблюдались серьезные нежелательные явления, связанные с сильными антипролиферативными/продифференцировочными эффектами других ингибиторов менина. ингибиторы менина (например, синдром тяжелой дифференцировки). Участники, у которых возникло серьезное нежелательное явление, которое можно напрямую объяснить специфическими эффектами (например, синдромом удлиненного интервала QT), наблюдаемыми при приеме других ингибиторов менина, могут участвовать в исследовании, если они соответствуют критериям включения.
• Информированное согласие: Письменное, подписанное и датированное информированное согласие и согласие педиатра (если применимо) в соответствии с местным законодательством и законодательством должны быть получены до начала любых процедур исследования.
• Участницы детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке, подтвержденный до включения в программу.
• Женщины-участницы с младенцами должны согласиться не кормить своих младенцев грудью во время этого исследования.

• Контрацепция:

  1. Участники с репродуктивным потенциалом, начиная с менархе и далее, не могут участвовать, если они не согласились использовать высокоэффективный метод контрацепции в соответствии с рекомендациями Группы содействия клиническим исследованиям (CTFG) на время исследуемой терапии и в течение 6 месяцев после завершения всего исследования. терапия. Для получения дополнительных указаний посетите веб-сайт CTFG.
  2. Участники мужского пола должны использовать презерватив во время полового акта и согласиться не заводить ребенка и не сдавать сперму во время терапии, на протяжении всей исследуемой терапии и в течение 4 месяцев после завершения всей исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• Участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соответствовать требованиям исследования.
• Участники с синдромом Дауна.
• Участники с EMD не имеют права на участие. Рецидив EMD определяется как экстрамедуллярное заболевание, подтвержденное биопсией, без поражения костного мозга после документированного полного выздоровления после начальной терапии.
• Участники с изолированным рецидивом ЦНС, а также с симптомами заболевания ЦНС3 не допускаются.
• Участники с острым промиелоцитарным лейкозом (APL) или ювенильным миеломоноцитарным лейкозом (JMML).
• Участники с синдромом мальабсорбции или любым другим состоянием, которое исключает энтеральное введение ингибитора менина.
• Сопутствующая терапия. рН желудка оказывает большое влияние на всасывание зифтомениба; поэтому использование ингибиторов протонной помпы запрещено, при необходимости альтернативным вариантом лечения могут стать блокаторы H2.
• Участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат.
• Участники с любым известным синдромом врожденной недостаточности костного мозга.
• Участники с известной предшествующей аллергией на любое из лекарств, используемых в протокольной терапии.
• Участники с документально подтвержденной активной неконтролируемой инфекцией на момент включения в исследование.
• Активная/неконтролируемая известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита B (HBV) и вируса гепатита C (HCV). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется проводить во время скрининга, если только это не требуется в соответствии с местными правилами или институциональными стандартами.
• Участницы женского пола после менархе с положительным тестом на беременность и участница кормящей женщины.
• У участника имеется ранее существовавшее заболевание, предрасполагающее его к серьезной или опасной для жизни инфекции (например, муковисцидоз, врожденный или приобретенный иммунодефицит, нарушение свертываемости крови или цитопения, не связанная с лейкемией или ее лечением).
• Участники не должны получать другие исследуемые лекарства (определяемые как лекарственные средства, еще не одобренные для каких-либо показаний, включая альтернативную/травяную терапию) в течение 30 дней после первой дозы исследуемого препарата или во время исследования.
• Значительное врожденное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, такие состояния, как синдром удлиненного интервала QT, фундаментальный неисправленный порок сердца (например, коарктация аорты), который представляет значительный риск для участника (дефект межжелудочковой перегородки или дефект межпредсердной перегородки считаются незначительными). ).
• Основное заболевание, которое, по мнению главного исследователя, сделает применение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию определения токсичности или НЯ.
• Для флударабина и цитарабина: повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Недавние живые прививки в течение не менее 6 месяцев.