Ziftomenib i kombination med kemoterapi för barn med återfall/refraktär akut leukemi

Inklusionskriterier:

• Ålder: 0-21 år (och minst 5 kg kroppsvikt), med minst 80 % av deltagarna under 18 år.
• Diagnos: KMT2A-r, NPM1-m eller NUP98-r akut leukemi vid första eller större skov eller refraktär mot standard (åter)induktionsbehandling (inklusive HSCT). Observera att genetisk förändring måste bekräftas av det centrala laboratoriet, annars kommer deltagaren att avbryta protokollbehandlingen.

• Berättigade deltagare måste också uppfylla något av följande villkor:

  1. Benmärgsåterfall definieras som:

     1. Ett enstaka benmärgsprov som visar ≥ 5 % leukemiblaster genom flödescytometri, fluorescens in situ hybridisering (FISH)-testning eller annan molekylär metod.

        • ett enda benmärgsprov med minst två tester som visar ≥ 1 % leukemiblaster, exempel på tester (bekräftade av centralt labb) inkluderar: Flödescytometri som visar leukemi ≥ 1 % med multiparameter flödescytometri (MFC) bekräftad av centralt labb.
        • Karyotypisk abnormitet bekräftad av central cytogenetisk granskning.
        • FISH-avvikelse identisk med en som finns vid diagnos (måste vara över känslighetsnivån för specifik FISH-sond; central cytogenetisk granskning krävs).
        • Polymeraskedjereaktion (PCR) eller nästa generations sekvensering (NGS)-baserad demonstration av validerad leukemogen lesion (t.ex. fusion, mutation) i ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-godkänt laboratorium som matchar initial diagnos och är kvantifierbar som ≥1 % bekräftat av centrallabb.
     2. Deltagare med kombinerat extramedullärt och benmärgsåterfall (definierat enligt ovan) är berättigade.
     3. Deltagare med isolerad extramedullär sjukdom (EMD) är inte berättigade. EMD-relaps definieras som biopsibevisad extramedullär sjukdom utan benmärgssjukdom efter dokumenterat fullständigt svar (CR) efter initial behandling. Deltagare med återfall i det isolerade centrala nervsystemet (CNS) är inte berättigade. Deltagare med ett kombinerat medullärt/extramedullärt återfall, inklusive CNS-sjukdom, är berättigade.
     4. Deltagare med asymtomatisk CNS3-sjukdom är berättigade om de inte har isolerat CNS3 extramedullärt återfall.
     5. För deltagare som inte kan genomgå benmärgsutvärdering är ett absolut blastantal i perifert blod ≥ 1 000 celler/mikroliter tillräckligt för att diagnostisera återfall eller refraktär sjukdom och underlätta bekräftelse av nödvändiga genetiska förändringar för protokollbehandling.

  2. Refraktär sjukdom/induktionsfel:

     1. Akut myeloid leukemi (AML): Benmärgen innehåller ≥ 1 % leukemiblaster av MFC i slutet av 2 cykler av induktionsterapi.
     2. Akut lymfoblastisk leukemi (ALL)/akut leukemi med blandad fenotyp (MPAL)/akut odifferentierad leukemi (AUL): Benmärgen innehåller ≥ 1 % leukemiblaster av MFC vid slutet av induktion och konsolidering, eller ihållande MRD före HSCT (definierad som > 0,01 %).
     3. För deltagare som inte kan få benmärgsbedömd, är ett perifert blodabsolut blastantal ≥ 1 000 celler/mikroliter tillräckligt för att diagnostisera återfall eller refraktär sjukdom.
  3. Molekylär refraktär sjukdom hos spädbarn ALL, definierad som MRD >0,05 % efter primär induktion och konsolideringsterapi mätt med MFC eller PCR.
• Prestationsstatus: Deltagare måste ha en prestationsstatus som motsvarar Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0, 1 eller 2 (≥ 50 % Lansky- eller Karnofsky-poäng). Använd ECOG för vuxna deltagare (≥18 till 21 år), Karnofsky för deltagare ≥16 till 18 år och Lansky för deltagare < 16 år. Deltagare som inte kan gå på grund av förlamning, men som sitter uppe i rullstol, kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationspoängen.

• Tillräcklig organfunktion:

  1. Njurfunktion definierad som: Kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min (uppmätt med en nukleär glomerulär filtrationshastighet [GFR]-skanning eller beräknad med Schwartz-formeln och normaliserad till en kroppsyta på 1,73 m^2).

  2. Leverfunktion definierad som:

     1. Direkt bilirubin < 3 x övre normalgräns (ULN) och serum glutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT) (alanintransaminas [ALT]) ≤ 5 x ULN.
     2. Om leveravvikelse beror på radiografiskt identifierbart leukemiinfiltrat, kommer deltagaren att förbli berättigad.
  3. Hjärtfunktion definierad som: Vänsterkammarfunktion före behandling vid ekokardiografi: Fraktionell förkortning (FS) ≥ 25 % eller ejektionsfraktion (EF) ≥ 40 %, och inga tecken på kronisk hjärtsvikt inom 4 veckor före start av screening.

• Tidigare terapi: Deltagarna måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anti-cancerterapi (exklusive grad 2 toxicitet som inte anses vara en säkerhetsrisk eller medicinskt signifikant toxicitet som bedöms som oåterkallelig av utredaren) och måste uppfylla följande minimiperiod från tidigare anti-cancerinriktad terapi före inskrivning.

  1. Cytotoxisk kemoterapi: Får inte ha erhållits inom 14 dagar eller inom 5 läkemedelshalveringstider (beroende på vilket som är längst) efter inträdet i denna studie, förutom hydroxiurea eller kortikosteroider. Användning av steroider och hydroxiurea för andra ändamål såsom differentieringssyndrom, eller för premedicinering för att förhindra allergisk reaktion eller under anestesi är tillåten.
  2. Intratekal cytotoxisk behandling: Ingen tvättning eller väntetid krävs för deltagare som har fått någon kombination av intratekal cytarabin, metotrexat och/eller hydrokortison.
  3. Antikroppar: ≥ 21 dagar måste ha förflutit från infusion av sista dosen av ett antikroppsläkemedelskonjugat. För omodifierade antikroppar eller antikroppar som engagerar T-celler måste två halveringstider ha förflutit innan inskrivningen. All toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till baslinjen.
  4. Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): ≥ 21 dagar efter avslutad interleukiner, interferon eller cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer).
  5. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: ≥ 14 dagar efter den sista dosen av en långverkande tillväxtfaktor (t.ex. peg-filgrastim) eller 7 dagar för kortverkande tillväxtfaktor.
  6. Strålbehandling (RT): 14 dagar har förflutit för lokal palliativ RT (liten port); ≥ 84 dagar måste ha förflutit om tidigare kraniospinal RT eller om ≥ 50 % strålning av bäckenet; ≥ 42 dagar måste ha förflutit om annan betydande benmärgsstrålning (BM).

  7. Stamcellsinfusioner:

     1. Deltagare som har återfallit efter allogen (icke-autolog) BM- eller stamcellstransplantation (med eller utan total kroppsbestrålning [TBI]) eller boostinfusion (valfri stamcellsprodukt, inte inklusive donatorlymfocytinfusion [DLI]) måste vara minst 84 dagar efter HSCT och utan tecken på graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av någon svårighetsgrad förutom: användning av topikala steroider för kutan GVHD är tillåten och stabila steroiddoser mindre än eller lika med 10 mg prednison dagligen är tillåtna. Prednisondosen måste justeras för kroppsyta (BSA) hos små barn. Fysiologiska doser av hydrokortison för deltagare med binjurebarksvikt är tillåtna.
     2. Deltagare som efter återfall och fortsätter att få ciklosporin, takrolimus eller andra medel för att behandla eller förebygga antingen GVHD efter BM-transplantation eller organavstötning efter transplantation är inte kvalificerade för denna prövning. I återfallsmiljön måste deltagarna vara av med mediciner för att behandla eller förhindra antingen GVHD efter BM-transplantation eller organavstötning efter transplantation i minst 14 dagar före inskrivningen. En stabil steroiddos enligt ovan är tillåten.
  8. Cellulär terapi: ≥ 30 dagar efter avslutad DLI eller någon typ av cellterapi (t.ex. modifierade T-celler, NK-celler, dendritiska celler, etc.).
  9. Tidigare exponering för en annan meninhämmare: Deltagare som tidigare fått behandling med en annan meninhämmare får delta i studien med undantag för de som upplevt en allvarlig biverkning som kan tillskrivas de starka antiproliferativa/pro-differentieringseffekterna av andra meninhämmare (såsom allvarligt differentieringssyndrom). Deltagare som upplevde en allvarlig biverkning, som direkt kan hänföras till specifika effekter (t.ex. långt QT-syndrom) som observerats med andra meninhämmare kan delta i studien om de uppfyller inklusionskriterierna.
• Informerat samtycke: Skriftligt, undertecknat och daterat informerat samtycke och pediatriskt samtycke (om tillämpligt) i enlighet med lokal lag och lagstiftning bör samlas in innan några studieprocedurer påbörjas.
• Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat före inskrivningen.
• Kvinnliga deltagare med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.

• Preventivmedel:

  1. Deltagare med reproduktionspotential, från och med menarche och framåt, får inte delta om de inte har samtyckt till att använda en mycket effektiv preventivmetod enligt riktlinjerna för Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) under studieterapins varaktighet och i 6 månader efter avslutad studie. terapi. För ytterligare vägledning, se CTFG:s webbplats.
  2. Manliga deltagare måste använda kondom under samlag och samtycka till att inte avla barn eller donera spermier under terapin och under studieterapins varaktighet och i 4 månader efter avslutad studieterapi.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som enligt utredarens uppfattning kanske inte kan uppfylla studiens krav på studien.
• Deltagare med Downs syndrom.
• Deltagare med EMD är inte berättigade. EMD-relaps definieras som biopsibevisad extramedullär sjukdom utan benmärgssjukdom efter dokumenterad CR efter initial behandling.
• Deltagare med isolerat CNS-relaps är inte berättigade, liksom symptomatisk CNS3-sjukdom.
• Deltagare med akut promyelocytisk leukemi (APL) eller juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML).
• Deltagare med malabsorptionssyndrom eller något annat tillstånd som utesluter enteral administrering av en meninhämmare.
• Samtidig behandling: Magsäckens pH har stor inverkan på absorptionen av ziftomenib; därför är användningen av protonpumpshämmare förbjuden, om nödvändigt kan H2-blockerare utgöra ett alternativt behandlingsalternativ.
• Deltagare som för närvarande får ett annat prövningsläkemedel.
• Deltagare med något känt medfödd benmärgssviktsyndrom.
• Deltagare med känd tidigare allergi mot någon av de mediciner som används i protokollbehandling.
• Deltagare med dokumenterad aktiv, okontrollerad infektion vid tidpunkten för studiestart.
• Aktiv/okontrollerad infektion med känd humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV). Obs: HIV-testning behöver inte utföras vid screening om det inte krävs enligt lokala riktlinjer eller institutionell standard.
• Post menarche kvinnliga deltagare med positivt graviditetstest, och en ammande kvinnlig deltagare.
• Deltagaren har en redan existerande sjukdom som predisponerar deltagaren för en allvarlig eller livshotande infektion (t.ex. cystisk fibros, medfödd eller förvärvad immunbrist, blödningsrubbning eller cytopeni som inte är relaterad till leukemin eller dess behandling).
• Deltagarna får inte få andra prövningsläkemedel (definierade som läkemedel som ännu inte är godkända för några indikationer, inklusive alternativa/växtbaserade terapier) inom 30 dagar efter den första dosen av studieläkemedlet eller under studien.
• Signifikant medfödd hjärt-kärlsjukdom inklusive men inte begränsad till tillstånd som långt QT-syndrom, fundamental okorrigerad hjärtdefekt (t.ex. koarktation av aortan) som utgör en betydande risk för deltagaren (ventrikulär septumdefekt eller förmaksseptumdefekt anses vara icke-signifikanta ).
• Underliggande medicinskt tillstånd som, enligt huvudutredarens uppfattning, kommer att göra administreringen av studiebehandlingen farlig eller dölja tolkningen av toxicitetsbestämning eller AE.
• För fludarabin och cytarabin: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
• Nyligen genomförda levande vaccinationer i minst 6 månader.