Ziftoménib en association avec une chimiothérapie pour les enfants atteints de leucémie aiguë récidivante/réfractaire

Critère d'intégration:

• Âge : 0-21 ans (et au moins 5 kg de poids corporel), avec un minimum de 80 % de participants de moins de 18 ans.
• Diagnostic : leucémie aiguë KMT2A-r, NPM1-m ou NUP98-r en première rechute ou plus ou réfractaire au traitement de (ré)induction standard (y compris la HSCT). Veuillez noter que l'altération génétique doit être confirmée par le laboratoire central, sinon le participant interrompra le protocole de thérapie.

• Les participants éligibles doivent également remplir l’une des conditions suivantes :

  1. La rechute médullaire est définie comme :

     1. Un seul échantillon de moelle osseuse montrant ≥ 5 % de blastes leucémiques par cytométrie en flux, test d'hybridation in situ par fluorescence (FISH) ou autre méthode moléculaire.

        • un seul échantillon de moelle osseuse avec au moins deux tests montrant ≥ 1 % de blastes leucémiques, des exemples de tests (confirmés par le laboratoire central) comprennent : Cytométrie en flux montrant une leucémie ≥ 1 % par cytométrie en flux multiparamétrique (MFC) confirmée par le laboratoire central.
        • Anomalie caryotypique confirmée par un examen cytogénétique central.
        • Anomalie FISH identique à celle présente au moment du diagnostic (doit être supérieure au niveau de sensibilité de la sonde FISH spécifique ; examen cytogénétique central requis).
        • Démonstration basée sur la réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou le séquençage de nouvelle génération (NGS) d'une lésion leucémogène validée (par exemple, fusion, mutation) dans un laboratoire approuvé par les Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) qui correspond au diagnostic initial et est quantifiable à ≥ 1 % confirmé par le laboratoire central.
     2. Les participants présentant une rechute combinée extramédullaire et médullaire (définie comme ci-dessus) sont éligibles.
     3. Les participants atteints d'une maladie extramédullaire isolée (EMD) ne sont pas éligibles. La rechute d'EMD est définie comme une maladie extramédullaire prouvée par biopsie sans maladie de la moelle osseuse après une réponse complète (RC) documentée après le traitement initial. Les participants présentant une rechute isolée du système nerveux central (SNC) ne sont pas éligibles. Les participants présentant une rechute médullaire/extramédullaire combinée, y compris une maladie du SNC, sont éligibles.
     4. Les participants atteints d'une maladie asymptomatique du SNC3 sont éligibles s'ils n'ont pas de rechute extramédullaire isolée du SNC3.
     5. Pour les participants incapables de subir une évaluation de la moelle osseuse, un nombre absolu de blastes dans le sang périphérique ≥ 1 000 cellules/microlitre est suffisant pour diagnostiquer une maladie récidivante ou réfractaire et faciliter la confirmation des altérations génétiques requises pour le protocole thérapeutique.

  2. Maladie réfractaire/échec d’induction :

     1. Leucémie myéloïde aiguë (LMA) : La moelle osseuse contient ≥ 1 % de blastes leucémiques par MFC à la fin de 2 cycles de traitement d'induction.
     2. Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)/leucémie aiguë à phénotype mixte (MPAL)/leucémie aiguë indifférenciée (AUL) : la moelle osseuse contient ≥ 1 % de blastes leucémiques par MFC à la fin de l'induction et de la consolidation, ou une MRD persistante avant une GCSH (définie comme > 0,01 %).
     3. Pour les participants qui ne peuvent pas faire évaluer leur moelle osseuse, un nombre absolu de blastes dans le sang périphérique ≥ 1 000 cellules/microlitre est suffisant pour diagnostiquer une maladie récidivante ou réfractaire.
  3. Maladie moléculaire réfractaire dans la LAL du nourrisson, définie comme un MRD > 0,05 % après un traitement d'induction primaire et de consolidation mesuré par MFC ou PCR.
• Statut de performance : les participants doivent avoir un statut de performance correspondant aux scores de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 (≥ 50 % du score de Lansky ou Karnofsky). Utilisez ECOG pour les participants adultes (≥ 18 à 21 ans), Karnofsky pour les participants ≥ 16 à 18 ans et Lansky pour les participants < 16 ans. Les participants incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui sont en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires dans le but d'évaluer la note de performance.

• Fonctionnement adéquat des organes :

  1. Fonction rénale définie comme : Clairance de la créatinine (CrCl) ≥60 mL/min (telle que mesurée par une analyse du débit de filtration nucléaire glomérulaire [DFG] ou calculée par la formule de Schwartz et normalisée à une surface corporelle de 1,73 m^2).

  2. Fonction hépatique définie comme :

     1. Bilirubine directe <3 x limite supérieure de la normale (LSN) et transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) (alanine transaminase [ALT]) ≤ 5 x LSN.
     2. Si l'anomalie hépatique est due à un infiltrat de leucémie identifiable radiographiquement, le participant restera éligible.
  3. Fonction cardiaque définie comme : Fonction ventriculaire gauche avant traitement à l'échocardiographie : raccourcissement fractionnaire (FS) ≥ 25 % ou fraction d'éjection (FE) ≥ 40 %, et aucun signe d'insuffisance cardiaque congestive dans les 4 semaines précédant le début du dépistage.

• Thérapie antérieure : les participants doivent s'être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l'exclusion des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou une toxicité médicalement significative jugée irréversible par l'investigateur) et doivent respecter la durée minimale suivante depuis le traitement antérieur. thérapie dirigée contre le cancer avant l'inscription.

  1. Chimiothérapie cytotoxique : ne doit pas avoir été reçue dans les 14 jours ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) suivant l'entrée dans cette étude, à l'exception de l'hydroxyurée ou des corticostéroïdes. L'utilisation de stéroïdes et d'hydroxyurée à d'autres fins telles que le syndrome de différenciation, ou en prémédication pour prévenir une réaction allergique ou pendant l'anesthésie, est autorisée.
  2. Thérapie cytotoxique intrathécale : aucune période de sevrage ou d'attente n'est requise pour les participants ayant reçu une combinaison intrathécale de cytarabine, de méthotrexate et/ou d'hydrocortisone.
  3. Anticorps : ≥ 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'un conjugué anticorps-médicament. Pour les anticorps non modifiés ou les anticorps engageant les lymphocytes T, 2 demi-vies doivent s'être écoulées avant l'inscription. Toute toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être rétablie au niveau de base.
  4. Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : ≥ 21 jours après la fin du traitement des interleukines, de l'interféron ou des cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques).
  5. Facteurs de croissance hématopoïétiques : ≥ 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée (par exemple, le peg-filgrastim) ou 7 jours pour un facteur de croissance à action brève.
  6. Radiothérapie (RT) : 14 jours se sont écoulés pour une RT palliative locale (petit port) ; ≥ 84 jours doivent s'être écoulés en cas de RT craniospinale antérieure ou si ≥ 50 % de radiothérapie du bassin ; ≥ 42 jours doivent s'être écoulés en cas d'autre radiothérapie importante de la moelle osseuse (BM).

  7. Infusions de cellules souches :

     1. Les participants qui ont rechuté après une greffe allogénique (non autologue) de BM ou de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [TBI]) ou une perfusion de rappel (tout produit de cellules souches ; à l'exclusion de la perfusion de lymphocytes d'un donneur [DLI]) doivent être âgés d'au moins 84 ans. jours après la GCSH et sans signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) de quelque gravité que ce soit, sauf : l'utilisation de stéroïdes topiques pour la GVHD cutanée est autorisée et des doses stables de stéroïdes inférieures ou égales à 10 mg de prednisone par jour sont autorisées. La dose de prednisone doit être ajustée en fonction de la surface corporelle (BSA) chez les jeunes enfants. Les doses physiologiques d'hydrocortisone pour les participants souffrant d'insuffisance surrénalienne sont autorisées.
     2. Les participants qui, après une rechute, continuent de recevoir de la cyclosporine, du tacrolimus ou d'autres agents pour traiter ou prévenir la GVHD après la greffe de BM ou le rejet d'organe après la greffe ne sont pas éligibles pour cet essai. En cas de rechute, les participants doivent cesser de prendre des médicaments pour traiter ou prévenir la GVHD après la greffe de BM ou le rejet d'organe après la greffe pendant au moins 14 jours avant l'inscription. Une dose stable de stéroïdes comme mentionné ci-dessus est autorisée.
  8. Thérapie cellulaire : ≥ 30 jours après la fin de l'IDD ou de tout type de thérapie cellulaire (par exemple, cellules T modifiées, cellules NK, cellules dendritiques, etc.).
  9. Exposition antérieure à un autre inhibiteur de la ménine : les participants ayant reçu un traitement antérieur avec un autre inhibiteur de la ménine sont autorisés à s'inscrire à l'étude, à l'exception de ceux qui ont présenté un événement indésirable grave attribuable aux forts effets anti-prolifératifs/pro-différenciés d'autres inhibiteurs de la ménine (tels que le syndrome de différenciation sévère). Les participants ayant subi un événement indésirable grave, pouvant directement être attribué à des effets spécifiques (par exemple, syndrome du QT long) observés avec d'autres inhibiteurs de la ménine, peuvent participer à l'étude s'ils remplissent les critères d'inclusion.
• Consentement éclairé : un consentement éclairé écrit, signé et daté et l'assentiment pédiatrique (le cas échéant) conformément à la loi et à la législation locales doivent être recueillis avant le début de toute procédure d'étude.
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé avant l'inscription.
• Les participantes ayant des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.

• La contraception:

  1. Les participantes en âge de procréer, à partir de la ménarche et au-delà, ne peuvent pas participer à moins qu'elles n'aient accepté d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace conformément aux directives du Clinical Trial Facilitation Group (CTFG) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 6 mois après la fin de toutes les études. thérapie. Pour plus d’informations, veuillez consulter le site Web du CTFG.
  2. Les participants masculins doivent utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels et accepter de ne pas engendrer d'enfant ou de donner du sperme pendant le traitement et pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 4 mois après la fin de tout le traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer aux exigences de l'étude.
• Participants atteints du syndrome de Down.
• Les participants atteints d'EMD ne sont pas éligibles. La rechute d'EMD est définie comme une maladie extramédullaire prouvée par biopsie sans maladie de la moelle osseuse après une RC documentée après le traitement initial.
• Les participants présentant une rechute isolée du SNC ne sont pas éligibles, ainsi qu'une maladie symptomatique du SNC3.
• Participants atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML).
• Participants atteints du syndrome de malabsorption ou de toute autre condition empêchant l'administration entérale d'un inhibiteur de la ménine.
• Traitement concomitant : le pH gastrique a une grande influence sur l'absorption du ziftoménib ; par conséquent, l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons est interdite ; si nécessaire, les anti-H2 peuvent constituer une option de traitement alternative.
• Les participants qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental.
• Participants présentant un syndrome d'insuffisance médullaire congénitale connu.
• Participants ayant une allergie antérieure connue à l’un des médicaments utilisés dans le cadre du protocole thérapeutique.
• Participants présentant une infection active et incontrôlée documentée au moment de l'entrée à l'étude.
• Infection connue active/non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC). Remarque : Il n'est pas nécessaire d'effectuer un test de dépistage du VIH lors du dépistage, à moins qu'il ne soit requis par les directives locales ou les normes institutionnelles.
• Participantes post-ménarches avec un test de grossesse positif et une participante allaitante.
• Le participant a un trouble préexistant le prédisposant à une infection grave ou potentiellement mortelle (par exemple, mucoviscidose, immunodéficience congénitale ou acquise, trouble de la coagulation ou cytopénie non liée à la leucémie ou à son traitement).
• Les participants ne doivent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux (définis comme des médicaments non encore approuvés pour aucune indication, y compris les thérapies alternatives/à base de plantes) dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou pendant l'étude.
• Maladie cardiovasculaire congénitale importante, y compris, sans s'y limiter, des affections telles que le syndrome du QT long, une anomalie cardiaque fondamentale non corrigée (par exemple, coarctation de l'aorte) qui présente un risque important pour le participant (la communication interventriculaire ou la communication interauriculaire sont considérées comme non significatives). ).
• Condition médicale sous-jacente qui, de l'avis du chercheur principal, rendra l'administration du traitement à l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation de la détermination de la toxicité ou des EI.
• Pour la fludarabine et la cytarabine : Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• Vaccinations vivantes récentes depuis au moins 6 mois.