无菌同种异体 Spongioflex® 同种异体移植物作为半月板不完全丧失后的部分半月板替代物

半月板由纤维软骨组成。 它们是关节表面的部分（横向多于内侧）移动部分，并补偿股骨和胫骨的不一致性。 它们减少胫骨平台和股骨髁上的关节压力，有助于稳定关节。 由于这种生物力学相关性，半月板的部分丧失会导致长期的关节炎变化。 缝合撕裂的半月板日益成为膝关节手术的焦点。 退行性撕裂的半月板在愈合方面的预后明显较差于外伤性撕裂的半月板（例如，半月板撕裂）。 与十字韧带撕裂相关的半月板损伤）。

部分半月板置换术的适应症是内侧和外侧半月板出现症状性、退行性和不可修复的损伤，可能伴有早期骨关节炎，以及年轻、活跃的患者在膝关节前不稳定时半月板部分丧失。这种情况应同时进行前交叉韧带重建。 部分半月板置换术后获得良好临床结果的先决条件是膝关节稳定，冠状面无错位。 部分半月板置换术不适用于以下情况：轴偏和膝关节不稳定、年龄超过 60 岁的患者、晚期软骨软化和受影响的室的退行性改变、与对侧相比伸展不足超过 3° 或膝关节屈曲小于125°。 膝关节炎症性关节炎或滑膜炎症以及体重指数 (BMI) 大于 30 kg/m² 是额外的排除标准。

威廉姆斯等人。 2007 年的研究表明，部分切除内侧或外侧半月板 5 年后，尽管功能结果良好，但 64% 的患者在磁共振成像 (MRI) 上显示内侧软骨损伤和 33% 的外侧软骨损伤。 这项研究强调了尽管已经可检测到关节炎变化，但症状出现的时间相当长。

英格兰德等人。在一项研究中表明，在 30 个月的时间里，有半月板损伤的患者比没有半月板损伤的患者患骨关节炎的频率明显更高。 英格兰德等人。部分半月板切除后 15 年，27% 的患者发现胫股骨关节炎，而未接受手术的对照组为 10%。

在半月板不完全丧失的情况下，周边边缘足够完整，缺损填充是恢复半月板丧失的物质和功能的唯一方法。 过去，经常使用由牛胶原蛋白制成的植入物（胶原半月板植入物（CMI），Stryker）或由聚氨酯制成的人工半月板（Actifit，2med）。 CMI 已被制造商从市场上撤回，因此不存在生物处理替代方案。

申克等人。我们在最近一项由牛胶原蛋白组成的 CMI 的研究中表明，尽管疼痛和功能显着改善，但随着时间的推移，CMI 会逐渐收缩。 上述研究清楚地表明，如果半月板缝合保存不再可能预防或推迟关节炎的变化，则有必要部分置换半月板。

在本申请所基于的研究者发起的研究中，一种由脱矿同种异体人类松质骨（Spongioflex®，DIZG gGmbH Berlin）制成的新型植入物将被植入受体膝关节的半月板缺损处。 这种移植物具有海绵状特性，因此有利于周围半月板的细胞向内生长。 研究药品（IMP、Spongioflex®）经过脱钙和脱矿质处理，干燥时坚硬，潮湿时柔软。 膝盖处的环境潮湿，因此保持柔软。 它柔韧（图1）并且可以轻松缝合。

图 1：Spongioflex®

制造商（Deutsches Institut für Zell-und Gewebeersatz (DIZG gGmbH)）对 Spongioflex® 上的细胞向内生长进行了研究。 他们描述了 28 天后观察到 Spongioflex® 上的细胞向内生长，并且这些细胞没有骨化。

斯科蒂等人。总结2013年有关半月板修复的知识如下：

“在过去的十年中，为了实现半月板组织的最佳修复，通过使用生物相容性半月板支架和同种异体半月板移植，整形外科医生的装备不断丰富”。 “然而，尽管短期结果有希望，但目前的策略都没有证明功能性、持久的半月板组织再生，并在半月板切除的膝关节中重建适当的膝关节稳态”。 “使用无细胞生物材料替代部分半月板的基本原理是基于从滑膜和半月板残余物中招募的宿主细胞对支架的重新填充，以及随后的组织向内生长，这使得这种方法在植入后基于细胞。 一个强制性的先决条件是不存在膝关节不稳定和错位”。

Scotti 等人论文的这一部分。准确地描述了半月板修复的需要。 此外，它准确定义了脚手架的特征：

“用作半月板组织工程支架的生物材料应该具有许多特征。 特别是，理想的半月板支架应该是（i）“细胞指导性”，如果有细胞接种，则促进细胞分化和增殖，如果无细胞，则促进细胞迁移； (ii)“仿生”，模仿原生半月板的结构、摩擦学和机械特征； (iii) 在细胞产生细胞外基质 (ECM) 时，具有弹性和抵抗力，能够承受作用在关节中的机械力； (iv) 生物相容性，不会与其降解产物引起任何异物反应； (v) 可缓慢生物降解，逐渐被生物组织取代； (vi) 开放的，具有高孔隙率，允许营养物和分解代谢物质扩散； (vii) 易于外科医生操作、缝合和植入”。

佩雷拉等人。描述了用于部分或全部替换的半月板植入物应该：

“提供生物力学特性和生物学特征来替代天然组织的损失。 此外，这些方法还包括为患者定制正确尺寸和形状的植入物的可能性”。

Spongioflex® 满足 Dabaghi 等人、Scotti 等人描述的所有这些要求。和佩雷拉等人。并且其尺寸和形状可以调整，是目前部分半月板置换术的最佳选择。

迪克森等人。描述说“支架必须具有高流体电导率，同时具有高孔隙率...... 孔隙率允许细胞沿着表面和支架的厚度更快速地掺入，促进与宿主组织的整合。” “支架必须引导细胞再生组织结构的所有四个区域”。

Spongioflex® 就是这种情况，它是多孔的，可以引导细胞。 斯科蒂等人。 2013年提出使用CMI进行部分半月板再生，但该产品现已从市场上撤回，并且他们描述了移植物的缩小。 膝关节稳定性和膝关节对齐是所提出的研究的必要条件。 迪克森等人。显示在同种异体移植物的脱矿质端形成了新的纤维软骨组织。 Credille 等人的结果。支持这些发现。 就不会再僵化了。 史密斯等人。描述道，“脱矿松质骨海绵是美国食品和药物管理局批准的市售产品，有潜力为肩袖愈合提供生物和生物力学增强功能。 海绵可以充当细胞附着和增殖的支架”。

克雷迪尔等人。在最近的一篇出版物中表明，双相间置松质同种异体移植物（BioEnthesis; Sparta BioPharma, Inc., Madison, NJ）可用于肩袖修复。 同种异体移植物是“用于内源性生物因子迁移的多孔支架，因此有可能解决肩袖修复界面处附着点重演缺乏的问题……而脱矿层支持软组织向内生长，同时充当“海绵”以将骨髓元素固定在维修现场”。

Charité 的 Moroder 教授周围的团队使用 Spongioflex® 进行关节盂修复。 他们描述移植物不会再次钙化。 关节盂也没有骨结构。 他们在非骨骼结构中使用了相同的产品，并且可以成功修复关节盂。

桑达尔等人。描述了当用于增强肩袖修复时，使用脱矿质骨基质可增加纤维软骨。 使用的移植物 (Spongioflex®) 为半月板邻近部分的半月板细胞迁移提供了支架。 预期的研究将表明，这种同种异体移植物适合部分半月板置换，因为它允许细胞迁移并具有足够的孔隙度以允许液体传导。 [24] 正如 Wildemann 等人所述。脱矿骨基质 (Spongioflex®) 中保留有足够的生长因子，以支持新纤维软骨的形成。 斯科蒂等人。强调生长因子对于半月板再生的重要性。

综上所述，可以得出结论，Spongioflex®是部分半月板修复的有吸引力的支架，因为它是完全生物的，它仍然具有纤维软骨诱导因子，允许细胞迁移，流体传导性，抵抗生物力学力，不会引起免疫反应，尺寸适应性强，易于缝合。 部分半月板置换术是一种针对接受部分半月板切除的患者的既定手术治疗方法，可导致细胞向内生长和半月板样组织再生。

这项由研究者发起的试验的目的是评估新型移植物是否可以预防/减少以前使用的替代材料的缺点，并显示出比未进行手术的患者组更好的结果。 由于目前尚无生物材料替代该产品，因此这项由研究者发起的试验具有重大的医学和经济意义。 可以预防或至少推迟随后的关节或膝关节假体植入（TKA）。 初步的临床结果是有希望的。

评估半月板术后功能的一个重要且敏感的参数是MRI图像。 吉诺维斯等人。 2007年能够以分类/分类的方式显示在成功合并的情况下可以预期的磁共振图像。 多项研究表明，半月板植入物成功长入后，已知的临床膝关节评分（Lysholm、国际膝关节文献委员会 (IKDC)、膝关节损伤和骨关节炎结果评分 (KOOS)、视觉模拟量表 (VAS) 疼痛）显着改善。