重新利用 5-氮杂胞苷治疗脑瘫儿童肌肉挛缩
在这项受控剂量递增研究中，我们将研究 5-氮杂胞苷 (AZA) 的初始安全性、生物学特性和潜在功效。 我们的首要愿望是 AZA 发展成为一种经批准的药物治疗方法，促进肌肉生长并增强身体运动，最终有助于改善脑瘫儿童的生活质量。
本研究旨在回答的主要问题是：
- CP儿童可以安全使用的AZA注射液的最佳剂量是多少？
- AZA的最佳安全剂量能否改善CP患儿的肌肉生成干细胞功能？
每个参与者在研究期间将有最多五次研究访问，其中他们将参与：抽血、妊娠测试（如果适用）、医疗评估和肌肉挛缩手术期间的肌肉活检。
研究人员将对注射四种不同剂量 AZA 的参与者与注射四种不同剂量安慰剂的参与者进行比较。 安慰剂是一种外观相似的物质，不含活性药物。 他们将了解目前 FDA 批准用于治疗骨髓增生异常综合征的标准浓度的 AZA 单次注射是否也可以安全地改善 CP 儿童的肌肉生长和功能。
研究概览
地位
详细说明
脑瘫（CP）对出生后肌肉的发育有持久的影响。 研究表明，目前 FDA 批准用于治疗成人和儿童骨髓增生异常综合征的药物可以潜在地进行调整（“重新调整用途”）以支持肌肉生长。 在一项受控剂量递增研究中，我们将研究这种称为 5-氮杂胞苷 (AZA) 的药物的初步安全性、生物学特性和功效。 我们的希望和总体期望是有一天 AZA 将成为一种新的批准的药物治疗方法，以支持脑瘫儿童的肌肉生长、改善身体运动和生活质量。
研究参与者将进行五次考察访问。
- 第一次研究访视将在基线访视后 30 天内进行筛查，并将确定研究资格。 参与者将抽血检查肾脏和肝脏功能是否正常，进行妊娠测试（如果适用），然后研究人员将完成医学评估。
- 如果参与者符合资格，他们将被邀请在预定的挛缩松解手术前约 15 天进行第二次研究访问。 在这次访问中，参与者将抽血、进行妊娠测试（如果适用）、进行医疗评估并接受注射。 注射将是在腿部进行单次皮下注射，靠近将进行手术修复的肌肉群。
- 第三次访问将在参与者预定的手术中进行。 研究人员将通过手术从手术过程中已经暴露的肌肉群中取出一小块肌肉样本（即大约铅笔橡皮擦大小）。 活检将使整个手术时间增加大约两到五分钟。 参与者还将被抽血。
- 参与者将在手术后大约一周接受检查，以完成医疗评估。
- 最后一次访视将在手术后约四个星期的术后预约中进行。 在这次访问中，参与者将抽血并完成医学评估，以测试他们手术后的运动范围。
每个时间点抽取的血液量约为 3 mL，相当于血液总量 12 mL（少于一汤匙）。 抽血的目的是评估研究药物的安全性和生物学功效。 医疗评估将包括临床医生进行的运动范围评估和伤口检查。 这些评估与临床医生通常在手术前后的常规护理中所做的评估相同。 医学评估的目的是评估研究药物的疗效并确保手术部位愈合。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
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California
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San Diego、California、美国、92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 诊断脑瘫。
- 跟腱或腿筋痉挛伴有挛缩，需要手术延长。
- 2 至 18 岁之间
NCI-CTCAE 标准定义的肾功能和肝功能正常。71
A。肾功能（0 级 - 正常）： i．肌酐：在正常范围内或≤正常上限（ULN）的1.0倍。
二.肾小球滤过率（GFR）：无显着下降。 b. 肝功能（0 级 - 正常）： i．天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT)：在正常范围内或≤ ULN。
二. 总胆红素：在正常范围内或≤1.0倍ULN
- 对有生育能力的女性进行阴性妊娠测试*。
有生育能力的女性必须同意从筛查到注射后 6 个月始终采取避孕措施。 有生育能力的女性需要高效的避孕方法：
- 完全禁欲性交。
- 宫内节育器 (IUD) 或宫内激素释放系统 (IUS)。
- 与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕药，可以按照医疗指导口服、阴道内或经皮使用。
- 与抑制排卵相关的纯孕激素激素避孕药，可以口服、注射或植入，并按照医疗指导使用。
有生育能力的男性**必须同意从筛查到注射后 3 个月始终采取避孕措施。 对于有生育能力的男性可接受的避孕方法有：
- 完全禁欲性交。
含有杀精剂的避孕套（霜剂、喷雾剂、泡沫剂、凝胶剂、栓剂或聚合物薄膜）。
有生育能力的女性被定义为有能力怀孕的女性，其中包括已经有第一个月经周期（月经初潮）的患者。
- 有生育潜力的男性被定义为已达到初精能力的受试者。
排除标准：
- 活动性感染。
- 心脏病。
- 对 AZA 或甘露醇过敏。
- 不合规的患者或家属。
- 前三个月接受过化疗。
- 血液学先决条件或其他恶性肿瘤的证据。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：氮杂10mg/m^2
5-氮胞苷，皮下注射，10mg/m^2，研究期间皮下注射一次（预计 46 - 76 天）
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5-氮胞苷10mg/m^2，一次性皮下注射
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实验性的：氮杂氮20mg/m^2
5-氮胞苷，皮下注射，20mg/m^2，研究期间皮下注射一次（预计 46 - 76 天）
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5-氮胞苷20mg/m^2，一次性皮下注射
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实验性的：氮杂氮 35mg/m^2
5-氮胞苷，皮下注射，35mg/m^2，研究期间皮下注射一次（预计 46 - 76 天）
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5-氮杂胞苷35mg/m^2，一次性皮下注射
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实验性的：氮杂氮 75mg/m^2
5-氮胞苷，皮下注射，75mg/m^2，研究期间皮下注射一次（预计 46 - 76 天）
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5-氮胞苷75mg/m^2，一次性皮下注射
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安慰剂比较：10mg/m^2 的安慰剂
安慰剂，皮下注射，10mg/m^2，研究期间（预计 46 - 76 天）一次皮下注射，无需积极治疗
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安慰剂对照组为10mg/m^2，一次性皮下注射，不进行积极治疗。
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安慰剂比较：20mg/m^2 的安慰剂
安慰剂，皮下注射，20mg/m^2，研究期间（预计 46 - 76 天）一次皮下注射，无需积极治疗
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安慰剂对照组为20mg/m^2，一次性皮下注射，不进行积极治疗。
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安慰剂比较：安慰剂 35mg/m^2
安慰剂，皮下注射，35mg/m^2，研究期间（预计 46 - 76 天）一次皮下注射，无需积极治疗
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安慰剂对照组为35mg/m^2，一次性皮下注射，不进行积极治疗。
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安慰剂比较：安慰剂 75mg/m^2
安慰剂，皮下注射，75mg/m^2，研究期间（预计 46 - 76 天）一次皮下注射，无需积极治疗
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安慰剂对照组为75mg/m^2，一次性皮下注射，不进行积极治疗。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制毒性（DLT）。
大体时间：通过学习完成，平均2年。
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将计算在预定剂量水平下经历 DLT 的患者的百分比。 这将确定最大耐受剂量 (MTD)，即 ≤ 33% 的患者经历 DLT 的最高剂量水平。 DLT被定义为毒性作用，推测与AZA有关，由于其严重性和/或不可逆性而被认为是不可接受的，从而限制了剂量的进一步增加。 因此，将报告剂量递增和可能的降级每个步骤的毒性总数和 DLT。 主要终点的尺度是二元的（是否发生 DLT）。 它作为单一终点进行测量，因为它重点关注预定义剂量水平是否会导致 DLT。 目前临床推荐剂量为75 mg/m2。 对于本研究，将评估以下 AZA 浓度：10 mg/m2、20 mg/m2、35 mg/m2 和 75 mg/m2。 对于每个剂量，将招募 3 名实验受试者和 3 名安慰剂受试者。 |
通过学习完成，平均2年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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卫星细胞融合指数。
大体时间：通过学习完成，平均2年。
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常驻的肌肉形成干细胞（称为卫星细胞）将从受试者的肌肉活检中分离出来并在体外培养。
卫星细胞融合指数量化了这些干细胞在体外融合形成新肌纤维（称为肌管的多核结构）的比例。
它提供了受试者卫星细胞促进肌肉生长、修复和再生的效率的衡量标准。
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通过学习完成，平均2年。
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卫星细胞和血液单核细胞中的 DNA 甲基化定量。
大体时间：通过学习完成，平均2年。
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将使用基于 ELISA 的全局 DNA 甲基化试剂盒，使用来自卫星细胞培养物和血液单核细胞（从血液中分离）的 DNA 来量化全局 DNA 甲基化分析（以 ng 为单位的总 DNA 百分比）。
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通过学习完成，平均2年。
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卫星细胞中的 DNA 甲基化分析。
大体时间：通过学习完成，平均2年。
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在卫星细胞分离、培养扩增和 DNA 提取之后，将使用 Infinium Human MmethylationEPIC Beadchip 阵列（加利福尼亚州 Illumina Inc.）进行定性甲基化分析程序，该阵列在整个过程中针对二核苷酸 (CpG) 水平的超过 850,000 个 DNA 甲基化位点整个基因组。
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通过学习完成，平均2年。
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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染色质免疫沉淀测序 (ChIP-seq) 和转座酶可及染色质测序 (ATAC-seq)
大体时间：通过学习完成，平均2年。
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ChIP-seq 将促进对 AZA 治疗和肌肉挛缩发展的染色质结构和转录因子结合事件的变化进行全基因组分析。
这项技术的特别之处在于它可以识别与卫星细胞功能障碍和肌肉再生受损相关的 DNA 甲基化模式和组蛋白修饰的改变。
此外，ATAC-seq 将通过提供染色质可及性信息来提供 ChIP-seq 的补充方法，该信息反映了参与基因表达控制的增强子和启动子等调控元件。
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通过学习完成，平均2年。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Andrea Domenighetti, PhD、Shirley Ryan Abilitylab
- 首席研究员：Patrick Curran, MD、Rady Children's Hospital, San Diego
- 首席研究员：Richard L. Lieber, PhD、Shirley Ryan Abilitylab
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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