5-atsasytidiinin uudelleenkäyttö aivovammaisten lasten lihaskontraktuurien hoitoon
Tässä kontrolloidussa annoksen eskalaatiotutkimuksessa tutkimme 5-atsasytidiinin (AZA) alkuperäistä turvallisuutta, biologisia ominaisuuksia ja mahdollista tehoa. Yleinen pyrkimyksemme on, että AZA kehittyy hyväksytyksi farmakologiseksi hoidoksi, joka edistää lihasten kasvua ja tehostaa kehon liikettä, mikä viime kädessä edistää CP-potilaiden elämänlaatua.
Tärkeimmät kysymykset, joihin tämä tutkimus pyrkii vastaamaan, ovat:
- Mikä on optimaalinen AZA-injektioannos, jota voidaan käyttää turvallisesti CP-lapsilla?
- Voiko optimaalinen turvallinen AZA-annos parantaa lihaksia tuottavien kantasolujen toimintaa lapsilla, joilla on CP?
Jokaisella osallistujalla on tutkimuksen keston aikana enintään viisi tutkimuskäyntiä, joihin he osallistuvat: verinäytteet, raskaustestit (tarvittaessa), lääketieteelliset arvioinnit ja lihasbiopsia lihaskontraktuurien leikkauksen aikana. .
Tutkijat vertaavat osallistujia, joilla on neljä erilaista AZA-injektiota, niihin, joilla on neljä erilaista plasebo-injektiota. Plasebo on samankaltainen aine, joka ei sisällä aktiivista lääkettä. He näkevät, voiko yksi AZA-injektio FDA:n tällä hetkellä hyväksymällä standardipitoisuudella myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon parantaa turvallisesti lihasten kasvua ja toimintaa lapsilla, joilla on CP.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Aivohalvauksella (CP) on pysyvä vaikutus lihasten kehitykseen syntymän jälkeen. Tutkimus osoitti, että lääke, jonka FDA on tällä hetkellä hyväksynyt myelodysplastisten oireyhtymien hoitoon aikuisilla ja lapsilla, voidaan mahdollisesti mukauttaa ("uudelleenkäyttö") tukemaan lihasten kasvua. Kontrolloidussa annoksen eskalaatiotutkimuksessa tutkimme tämän lääkkeen, 5-atsasytidiinin (AZA) alustavaa turvallisuutta, biologisia ominaisuuksia ja tehoa. Toivomme ja yleiset odotuksemme ovat, että jonain päivänä AZA:sta tulee uusi hyväksytty lääkehoito, joka tukee lihaskasvua ja parantaa kehon liikettä ja elämänlaatua CP-potilailla.
Tutkijoille osallistuu viisi opintovierailua.
- Ensimmäinen tutkimuskäynti on seulonta 30 päivän sisällä peruskäynnistä, ja siinä määritetään kelpoisuus tutkimukseen. Osallistujalta otetaan verikoe munuaisten ja maksan normaalin toiminnan tarkistamiseksi, tehdään raskaustesti (tarvittaessa) ja sitten tutkija suorittaa lääketieteellisen arvioinnin.
- Jos osallistuja on kelvollinen, hänet kutsutaan toiselle opintokäynnille noin 15 päivää ennen suunniteltua kontraktuurin irtoamisleikkausta. Tällä vierailulla osallistujilta otetaan verikoe, he tekevät raskaustestin (tarvittaessa), lääkärintarkastuksen ja saavat ruiskeensa. Injektio tehdään yhdellä ihonalaisella pistoksella heidän jalkaansa lähellä lihasryhmää, jolle tehdään kirurginen korjaus.
- Kolmas käynti on osallistujan aikataulun mukaisella leikkauksella. Tutkija poistaa kirurgisesti pienen näytteen lihaksesta (eli noin kynäpyyhekimen kokoinen) lihasryhmästä, joka on jo paljastunut toimenpiteen aikana. Biopsia lisää noin kahdesta viiteen minuuttia toimenpiteen kokonaisaikaan. Osallistujalta otetaan myös veri.
- Osallistujat nähdään noin viikon kuluttua leikkauksestaan suorittamaan lääketieteellinen arviointi.
- Viimeinen käynti on noin neljä viikkoa leikkauksen jälkeen heidän postoperatiivisella vastaanotolla. Tällä käynnillä osallistujalta otetaan verikoe ja hän suorittaa lääketieteellisen arvioinnin leikkauksen jälkeisen liikeradan testaamiseksi.
Jokaisena ajankohtana otetun veren määrä on noin 3 ml, mikä vastaa 12 ml:aa verta (alle ruokalusikallinen). Verinäytteiden tarkoituksena on arvioida tutkimuslääkkeen turvallisuutta ja biologista tehoa. Lääketieteellinen arviointi koostuu kliinikon suorittamasta liikealueen arvioinnista ja haavan tarkastuksesta. Nämä ovat samat arvioinnit, jotka kliinikot tyypillisesti tekevät osana tavanomaista hoitoa ennen leikkausta ja sen jälkeen. Lääketieteellisen arvioinnin tarkoituksena on arvioida tutkimuslääkkeen tehoa ja varmistaa leikkauskohdan paraneminen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
California
-
San Diego, California, Yhdysvallat, 92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aivohalvauksen diagnoosi.
- Joko akilles- tai takareisilihasten spastisuus ja kontraktuurin kirurginen pidentäminen.
- 2-18 vuoden iässä
Normaali munuaisten ja maksan toiminta NCI-CTCAE-kriteerien mukaisesti.71
a. Munuaisten toiminta (aste 0 - normaali): i. Kreatiniini: Normaalin alueen sisällä tai ≤ 1,0 kertaa normaalin yläraja (ULN).
ii. Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR): Ei merkittävää laskua. b. Maksan toiminta (aste 0 - normaali): i. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT): Normaalin alueen sisällä tai ≤ ULN.
ii. Kokonaisbilirubiini: normaalin alueen sisällä tai ≤ 1,0 kertaa ULN
- Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille*.
Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään ehkäisyä johdonmukaisesti seulonnasta 6 kuukauden ajan injektion jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä:
- Täydellinen pidättäytyminen seksistä.
- Kohdunsisäinen laite (IUD) tai intrauterine hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS).
- Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen, joka voi olla oraalinen, intravaginaalinen tai transdermaalinen lääketieteellisen ohjeen mukaisesti.
- Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen ja joka voi olla oraalinen, ruiskeena tai implantoituna ja jota käytetään lääketieteellisen ohjeen mukaisesti.
Hedelmällisessä iässä olevien miesten** on suostuttava käyttämään ehkäisyä johdonmukaisesti seulonnasta 3 kuukauden ajan injektion jälkeen. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä hedelmällisessä iässä oleville miehille ovat:
- Täydellinen pidättäytyminen seksistä.
Kondomi, jossa on spermisidiä (voide, suihke, vaahto, geeli, peräpuikko tai polymeerikalvo).
Hedelmällisessä iässä oleva nainen määritellään raskaaksi tulemaan kykeneväksi naiseksi, mukaan lukien potilaat, joilla on ollut ensimmäinen kuukautiskierto (menarche).
- Hedelmällisessä iässä oleva mies määritellään koehenkilöksi, joka on saavuttanut spermarkan.
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen infektio.
- Sydänsairaus.
- Allergia AZA:lle tai mannitolille.
- Potilas tai perhe, joka ei noudata vaatimuksia.
- Sai kemoterapiaa kolmen edellisen kuukauden aikana.
- Todisteet hematologisesta sairaudesta tai muusta pahanlaatuisesta kasvaimesta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: AZA 10 mg/m^2
5-atsasytidiini, ihonalainen injektio, 10 mg/m^2, yksi ihonalainen injektio tutkimuksen keston ajan (arviolta 46-76 päivää)
|
5-atsasytidiini 10 mg/m^2, kerta-injektio ihon alle
|
|
Kokeellinen: AZA 20 mg/m^2
5-Atsasytidiini, ihonalainen injektio, 20 mg/m^2, yksi ihonalainen injektio tutkimuksen ajan (arviolta 46-76 päivää)
|
5-atsasytidiini 20 mg/m^2, kerta-injektio ihon alle
|
|
Kokeellinen: AZA 35 mg/m^2
5-Atsasytidiini, ihonalainen injektio, 35 mg/m^2, yksi ihonalainen injektio tutkimuksen ajan (arviolta 46-76 päivää)
|
5-atsasytidiini 35 mg/m^2, kerta-injektio ihon alle
|
|
Kokeellinen: AZA 75 mg/m^2
5-atsasytidiini, ihonalainen injektio, 75 mg/m^2, yksi ihonalainen injektio tutkimuksen ajan (arviolta 46-76 päivää)
|
5-atsasytidiini 75 mg/m^2, kerta-injektio ihon alle
|
|
Placebo Comparator: Placebo 10 mg/m^2
Lume, ihonalainen injektio, 10 mg/m^2, yksi ihonalainen injektio ilman aktiivista hoitoa tutkimuksen keston ajan (arviolta 46-76 päivää)
|
Lumekontrolliryhmä 10 mg/m^2, kerta-injektiolla ilman aktiivista hoitoa.
|
|
Placebo Comparator: Placebo 20 mg/m^2
Lume, ihonalainen injektio, 20 mg/m^2, yksi ihonalainen injektio ilman aktiivista hoitoa tutkimuksen keston ajan (arviolta 46-76 päivää)
|
Lumekontrolliryhmä 20 mg/m^2, kerta-injektiolla ilman aktiivista hoitoa.
|
|
Placebo Comparator: Placebo 35 mg/m^2
Lume, ihonalainen injektio, 35 mg/m^2, yksi ihonalainen injektio ilman aktiivista hoitoa tutkimuksen keston ajan (arviolta 46-76 päivää)
|
Lumekontrolliryhmä 35 mg/m^2, kertaluonteiselle ihonalaiselle injektiolle ilman aktiivista hoitoa.
|
|
Placebo Comparator: Placebo 75 mg/m^2
Lume, ihonalainen injektio, 75 mg/m^2, yksi ihonalainen injektio ilman aktiivista hoitoa tutkimuksen keston ajan (arviolta 46-76 päivää)
|
Lumekontrolliryhmä 75 mg/m^2, kertaluonteiselle ihonalaiselle injektiolle ilman aktiivista hoitoa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosta rajoittava toksisuus (DLT).
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
Niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka kokevat DLT:n ennalta määritetyllä annostasolla, lasketaan. Tämä määrittää suurimman siedetyn annoksen (MTD), joka on korkein annostaso, jolla ≤ 33 % potilaista kokee DLT:n. DLT määritellään myrkyllisiksi vaikutuksiksi, jotka oletettavasti liittyvät AZA:han ja joita ei pidetä hyväksyttävinä niiden vakavuuden ja/tai peruuttamattomuuden vuoksi, mikä rajoittaa annoksen lisäämistä. Siten toksisuuksien kokonaismäärä ja DLT raportoidaan kussakin annoksen suurentamisen ja mahdollisen eskaloinnin vaiheessa. Ensisijaisen päätepisteen asteikko on binäärinen (DLT:n esiintyminen vai ei). Se mitataan yhtenä päätepisteenä, koska se keskittyy siihen, aiheuttaako ennalta määritetty annostaso DLT:tä vai ei. Tällä hetkellä suositeltu kliininen annos on 75 mg/m2. Tätä tutkimusta varten arvioidaan seuraavat AZA-pitoisuudet: 10 mg/m2, 20 mg/m2, 35 mg/m2 ja 75 mg/m2. Jokaista annosta kohden rekrytoidaan 3 kokeellista ja 3 lumelääkettä. |
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Satelliittisolufuusioindeksi.
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
Lihaksia muodostavat kantasolut, joita kutsutaan satelliittisoluiksi, eristetään koehenkilöiltä saadusta lihaskoepalasta ja viljellään in vitro.
Satelliittisolufuusioindeksi ilmaisee näiden kantasolujen osuuden, jotka sulautuvat muodostamaan uusia lihassäikeitä in vitro (moniytimeisiä rakenteita, joita kutsutaan myotubiksi).
Se mittaa koehenkilöiden satelliittisolujen tehokkuutta edistää lihasten kasvua, korjausta ja uudistumista.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
|
DNA-metylaation kvantifiointi satelliittisoluissa ja veren yksitumaisissa soluissa.
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
Globaali DNA-metylaatioanalyysi kvantifioidaan (% tot DNA ng) käyttämällä DNA:ta satelliittisoluviljelmistä ja veren yksitumaisista soluista (eristetty verestä) käyttämällä ELISA-pohjaista maailmanlaajuista DNA-metylaatiosarjaa.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
|
DNA-metylaatioprofilointi satelliittisoluissa.
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
Satelliittisolujen eristämisen, viljelmän laajentamisen ja DNA-uuttojen jälkeen kvalitatiiviset metylaatioanalyysitoimenpiteet suoritetaan käyttämällä Infinium Human MethylationEPIC Beadchip -sarjaa (Illumina Inc., CA), joka kohdistuu yli 850 000 DNA:n metylaatiokohtaan dinukleotiditason (CpG) tasolla koko ajan. koko genomi.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kromatiini-immunosaostussekvensointi (ChIP-seq) ja transposaasin käytettävissä olevan kromatiinisekvenssin määritys (ATAC-seq)
Aikaikkuna: Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
ChIP-seq helpottaa kromatiinin rakenteen ja transkriptiotekijän sitoutumistapahtumien muutosten genominlaajuista profilointia vasteena AZA-hoitoon ja lihasten kontraktuurien kehittymiseen.
Tämä tekniikka on erityisen tärkeä siksi, että sillä voidaan tunnistaa muutoksia DNA:n metylaatiokuvioissa ja histonimuutoksia, jotka liittyvät satelliittisolujen toimintahäiriöön ja heikentyneeseen lihasten regeneraatioon.
Lisäksi ATAC-seq tarjoaa täydentävän lähestymistavan ChIP-seq:iin tarjoamalla tietoa kromatiinin saavutettavuudesta, mikä heijastaa säätelyelementtejä, kuten geeniekspression säätelyyn osallistuvia tehostajia ja promoottoreita.
|
Opintojen suorittamisen kautta keskimäärin 2 vuotta.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
- Päätutkija: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego
- Päätutkija: Richard L. Lieber, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Tuki- ja liikuntaelinten sairaudet
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Lihassairaudet
- Nivelsairaudet
- Aivovaurio, krooninen
- Aivohalvaus
- Kontraktuuri
- Antineoplastiset aineet
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Atsasitidiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 809325
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .