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Umnutzung von 5-Azacytidin zur Behandlung von Muskelkontrakturen bei Kindern mit Zerebralparese

30. Juni 2025 aktualisiert von: Andrea Domenighetti, Shirley Ryan AbilityLab

In dieser kontrollierten Dosissteigerungsstudie werden wir die anfängliche Sicherheit, die biologischen Eigenschaften und die potenzielle Wirksamkeit von 5-Azacytidin (AZA) untersuchen. Unser übergeordnetes Ziel ist es, dass sich AZA zu einer zugelassenen pharmakologischen Behandlung entwickelt, die das Muskelwachstum fördert, die Körperbewegung verbessert und letztendlich zu einer verbesserten Lebensqualität von Kindern mit CP beiträgt.

Die Hauptfragen, die diese Studie beantworten soll, sind:

  1. Was ist die optimale Dosis einer AZA-Injektion, die bei Kindern mit CP sicher angewendet werden kann?
  2. Kann die optimale sichere Dosis von AZA die Funktion muskelbildender Stammzellen bei Kindern mit CP verbessern?

Jeder Teilnehmer wird im Laufe der Studiendauer bis zu fünf Forschungsbesuche absolvieren, an denen er teilnehmen wird: Blutabnahmen, Schwangerschaftstest(s) (falls zutreffend), medizinische Untersuchungen und eine Muskelbiopsie während einer Operation wegen Muskelkontrakturen .

Die Forscher werden Teilnehmer mit vier verschiedenen Dosierungen von AZA-Injektionen mit denen mit vier verschiedenen Dosierungen von Placebo-Injektionen vergleichen. Ein Placebo ist eine ähnliche Substanz, die keinen Wirkstoff enthält. Sie werden sehen, ob eine einzelne Injektion von AZA in einer derzeit von der FDA zur Behandlung myelodysplastischer Syndrome zugelassenen Standardkonzentration auch das Muskelwachstum und die Muskelfunktion bei Kindern mit CP sicher verbessern kann.

Studienübersicht

Status

Anmeldung auf Einladung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Zerebralparese (CP) hat nachhaltige Auswirkungen auf die Entwicklung der Muskulatur nach der Geburt. Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Medikament, das derzeit von der FDA zur Behandlung myelodysplastischer Syndrome bei Erwachsenen und Kindern zugelassen ist, möglicherweise zur Unterstützung des Muskelwachstums angepasst („umfunktioniert“) werden kann. In einer kontrollierten Dosissteigerungsstudie werden wir die vorläufige Sicherheit, die biologischen Eigenschaften und die Wirksamkeit dieses Arzneimittels namens 5-Azacytidin (AZA) untersuchen. Unsere Hoffnung und übergeordneten Erwartungen bestehen darin, dass AZA eines Tages eine neue zugelassene pharmakologische Behandlung zur Unterstützung des Muskelwachstums und zur Verbesserung der Körperbewegung und Lebensqualität bei Kindern mit CP sein wird.

Die Forschungsteilnehmer erhalten fünf Studienbesuche.

  1. Der erste Studienbesuch wird ein Screening innerhalb von 30 Tagen nach dem Basisbesuch sein und die Eignung für die Studie bestimmen. Der Teilnehmerin wird Blut abgenommen, um die normale Nieren- und Leberfunktion zu überprüfen, sie führt einen Schwangerschaftstest durch (falls zutreffend) und anschließend führt der Forscher eine medizinische Beurteilung durch.
  2. Wenn der Teilnehmer berechtigt ist, wird er etwa 15 Tage vor der geplanten Operation zur Kontrakturlösung zu einem zweiten Studienbesuch eingeladen. Bei diesem Besuch wird den Teilnehmerinnen Blut abgenommen, sie führen (falls zutreffend) einen Schwangerschaftstest durch, lassen eine medizinische Untersuchung durchführen und erhalten ihre Injektion. Bei der Injektion handelt es sich um einen einzelnen subkutanen Schuss in das Bein, in der Nähe der Muskelgruppe, die chirurgisch repariert werden soll.
  3. Der dritte Besuch findet bei der geplanten Operation des Teilnehmers statt. Eine kleine Probe des Muskels (d. h. etwa so groß wie ein Radiergummi) wird vom Forscher chirurgisch aus einer Muskelgruppe entnommen, die während des Eingriffs bereits freigelegt ist. Durch die Biopsie verlängert sich die Gesamtdauer des Eingriffs um etwa zwei bis fünf Minuten. Dem Teilnehmer wird auch Blut abgenommen.
  4. Die Teilnehmer werden etwa eine Woche nach ihrer Operation untersucht, um eine medizinische Untersuchung durchzuführen.
  5. Der letzte Besuch findet etwa vier Wochen nach der Operation beim postoperativen Termin statt. Bei diesem Besuch wird dem Teilnehmer Blut abgenommen und eine medizinische Untersuchung durchgeführt, um seinen Bewegungsumfang nach der Operation zu testen.

Die zu jedem Zeitpunkt entnommene Blutmenge beträgt etwa 3 ml, was einer Gesamtblutmenge von 12 ml (weniger als einem Esslöffel) entspricht. Der Zweck der Blutabnahmen besteht darin, die Sicherheit und biologische Wirksamkeit des Studienmedikaments zu bewerten. Die medizinische Beurteilung besteht aus einer Beurteilung des Bewegungsumfangs und einer Wundkontrolle durch die Ärzte. Hierbei handelt es sich um die gleichen Untersuchungen, die die Ärzte typischerweise im Rahmen der üblichen Pflege vor und nach der Operation durchführen würden. Der Zweck der medizinischen Beurteilung besteht darin, die Wirksamkeit des Studienmedikaments zu bewerten und sicherzustellen, dass die Operationsstelle heilt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

27

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Diego, California, Vereinigte Staaten, 92123
        • Rady Children's Hospital - San Diego

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Diagnose einer Zerebralparese.
  2. Eine Spastik der Achillessehne oder der hinteren Oberschenkelmuskulatur mit Kontraktur macht eine chirurgische Verlängerung erforderlich.
  3. Zwischen 2 und 18 Jahren

  4. Normale Nieren- und Leberfunktion gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien.71

    A. Nierenfunktion (Grad 0 – Normal): i. Kreatinin: Im Normalbereich oder ≤ 1,0-fach der Obergrenze des Normalwerts (ULN).

    ii. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR): Keine signifikante Abnahme. B. Leberfunktion (Grad 0 – Normal): i. Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT): Im normalen Bereich oder ≤ ULN.

    ii. Gesamtbilirubin: Im Normalbereich oder ≤ 1,0-fach ULN

  5. Ein negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter*.

  6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, vom Screening bis 6 Monate nach der Injektion konsequent Verhütungsmittel anzuwenden. Für Frauen im gebärfähigen Alter sind hochwirksame Verhütungsmethoden erforderlich:

    1. Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr.
    2. Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS).
    3. Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs, die je nach ärztlicher Anweisung oral, intravaginal oder transdermal angewendet werden kann.
    4. Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen, verbunden mit Hemmung des Eisprungs, die oral, injiziert oder implantiert werden kann und gemäß der medizinischen Anweisung angewendet wird.

  7. Männer im gebärfähigen Alter** müssen sich bereit erklären, vom Screening bis 3 Monate nach der Injektion konsequent Verhütungsmittel anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden für Männer im gebärfähigen Alter sind:

    1. Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr.

    2. Kondom mit Spermizid (Creme, Spray, Schaum, Gel, Zäpfchen oder Polymerfilm).

      • Als Frau im gebärfähigen Alter gilt eine Frau, die in der Lage ist, schwanger zu werden. Hierzu zählen auch Patientinnen, die ihren ersten Menstruationszyklus (Menarche) hatten.

        • Als Mann im gebärfähigen Alter gilt ein Subjekt, das die Spermarche erreicht hat.

Ausschlusskriterien:

  1. Aktive Infektion.
  2. Herzerkrankung.
  3. Allergie gegen AZA oder Mannitol.
  4. Patient oder Familie, die sich nicht an die Vorschriften halten.
  5. Hat in den letzten drei Monaten eine Chemotherapie erhalten.
  6. Hinweise auf eine hämatologische Vorerkrankung oder eine andere bösartige Erkrankung.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
  • Maskierung: Verdreifachen

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: AZA 10 mg/m²
5-Azacytidin, subkutane Injektion, 10 mg/m², eine subkutane Injektion für die Dauer der Studie (geschätzte 46–76 Tage)
Arzneimittel: 5-Azacytidin 10 mg/m²
5-Azacytidin 10 mg/m², einmalige subkutane Injektion
Experimental: AZA 20 mg/m²
5-Azacytidin, subkutane Injektion, 20 mg/m², eine subkutane Injektion für die Dauer der Studie (geschätzte 46–76 Tage)
Arzneimittel: 5-Azacytidin 20 mg/m²
5-Azacytidin 20 mg/m², einmalige subkutane Injektion
Experimental: AZA 35 mg/m²
5-Azacytidin, subkutane Injektion, 35 mg/m², eine subkutane Injektion für die Dauer der Studie (geschätzte 46–76 Tage)
Arzneimittel: 5-Azacytidin 35 mg/m²
5-Azacytidin 35 mg/m², einmalige subkutane Injektion
Experimental: AZA 75 mg/m²
5-Azacytidin, subkutane Injektion, 75 mg/m², eine subkutane Injektion für die Dauer der Studie (geschätzte 46–76 Tage)
Arzneimittel: 5-Azacytidin 75 mg/m²
5-Azacytidin 75 mg/m², einmalige subkutane Injektion
Placebo-Komparator: Placebo für 10 mg/m²
Placebo, subkutane Injektion, 10 mg/m², eine subkutane Injektion ohne aktive Behandlung für die Dauer der Studie (geschätzte 46–76 Tage)
Arzneimittel: Placebo für AZA 10 mg/m²
Placebo-Kontrollgruppe für die einmalige subkutane Injektion von 10 mg/m² ohne aktive Behandlung.
Placebo-Komparator: Placebo für 20 mg/m²
Placebo, subkutane Injektion, 20 mg/m², eine subkutane Injektion ohne die aktive Behandlung für die Dauer der Studie (geschätzte 46–76 Tage)
Arzneimittel: Placebo für AZA 20 mg/m²
Placebo-Kontrollgruppe für die einmalige subkutane Injektion von 20 mg/m² ohne aktive Behandlung.
Placebo-Komparator: Placebo für 35 mg/m²
Placebo, subkutane Injektion, 35 mg/m², eine subkutane Injektion ohne die aktive Behandlung für die Dauer der Studie (geschätzte 46–76 Tage)
Arzneimittel: Placebo für AZA 35 mg/m²
Placebo-Kontrollgruppe für die einmalige subkutane Injektion von 35 mg/m² ohne aktive Behandlung.
Placebo-Komparator: Placebo für 75 mg/m²
Placebo, subkutane Injektion, 75 mg/m², eine subkutane Injektion ohne die aktive Behandlung für die Dauer der Studie (geschätzte 46–76 Tage)
Arzneimittel: Placebo für AZA 75 mg/m²
Placebo-Kontrollgruppe für die einmalige subkutane Injektion von 75 mg/m² ohne aktive Behandlung.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosislimitierende Toxizität (DLT).
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.

Der Prozentsatz der Patienten, bei denen DLT bei der vordefinierten Dosis auftritt, wird berechnet.

Dadurch wird die maximal tolerierte Dosis (MTD) bestimmt, die die höchste Dosisstufe darstellt, bei der ≤ 33 % der Patienten eine DLT erleiden. DLT ist definiert als toxische Wirkung, die vermutlich mit AZA zusammenhängt und aufgrund ihrer Schwere und/oder Irreversibilität als inakzeptabel angesehen wird, wodurch eine weitere Dosissteigerung begrenzt wird. Daher werden die Gesamtzahl der Toxizitäten und die DLT bei jedem Schritt der Dosissteigerung und möglichen Deeskalation angegeben. Die Skala für den primären Endpunkt ist binär (Auftreten von DLT oder nicht). Es wird als einzelner Endpunkt gemessen, da es darauf abzielt, ob die vordefinierte Dosis DLT verursacht oder nicht.

Die derzeit empfohlene klinische Dosis beträgt 75 mg/m2. Für die vorliegende Studie werden folgende AZA-Konzentrationen ausgewertet: 10 mg/m2, 20 mg/m2, 35 mg/m2 und 75 mg/m2. Für jede Dosis werden 3 experimentelle und 3 Placebo-Probanden rekrutiert.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Satellitenzellfusionsindex.
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.
Residente muskelbildende Stammzellen, sogenannte Satellitenzellen, werden aus der Muskelbiopsie der Probanden isoliert und in vitro kultiviert. Der Satellite Cell Fusion Index quantifiziert den Anteil dieser Stammzellen, die in vitro zu neuen Muskelfasern (mehrkernige Strukturen, sogenannte Myotubes) verschmelzen. Es bietet ein Maß für die Effizienz der Satellitenzellen der Probanden, zum Muskelwachstum, zur Muskelreparatur und zur Muskelregeneration beizutragen.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.
Quantifizierung der DNA-Methylierung in Satellitenzellen und mononukleären Blutzellen.
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.
Die globale DNA-Methylierungsanalyse wird quantifiziert (% Gesamt-DNA in ng) unter Verwendung von DNA aus Satellitenzellkulturen und mononukleären Blutzellen (isoliert aus Blut) unter Verwendung eines ELISA-basierten globalen DNA-Methylierungskits.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.
DNA-Methylierungsprofilierung in Satellitenzellen.
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.
Nach der Isolierung der Satellitenzellen, der Erweiterung der Kultur und den DNA-Extraktionen werden qualitative Methylierungsanalyseverfahren unter Verwendung eines Infinium Human MethylationEPIC Beadchip-Arrays (Illumina Inc., CA) durchgeführt, das auf über 850.000 DNA-Methylierungsstellen auf Dinukleotidebene (CpG) im gesamten Jahr abzielt gesamtes Genom.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Chromatin-Immunpräzipitationssequenzierung (ChIP-seq) und Assay für Transposase-zugängliche Chromatinsequenzierung (ATAC-seq)
Zeitfenster: Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.
ChIP-seq wird die genomweite Profilierung von Veränderungen in der Chromatinstruktur und Transkriptionsfaktor-Bindungsereignissen als Reaktion auf die AZA-Behandlung und die Entwicklung von Muskelkontrakturen erleichtern. Das Besondere an dieser Technik ist, dass sie Veränderungen in den DNA-Methylierungsmustern und Histonmodifikationen identifizieren kann, die mit einer Funktionsstörung der Satellitenzellen und einer beeinträchtigten Muskelregeneration verbunden sind. Darüber hinaus wird ATAC-seq einen ergänzenden Ansatz zu ChIP-seq bieten, indem es Informationen zur Zugänglichkeit von Chromatin bereitstellt, die regulatorische Elemente wie Enhancer und Promotoren widerspiegeln, die an der Kontrolle der Genexpression beteiligt sind.
Bis zum Studienabschluss durchschnittlich 2 Jahre.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Shirley Ryan AbilityLab

Mitarbeiter

Rady Children's Hospital, San Diego

Ermittler

  • Hauptermittler: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan AbilityLab
  • Hauptermittler: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego
  • Hauptermittler: Richard L. Lieber, PhD, Shirley Ryan AbilityLab

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Geschätzt)

1. Juli 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Juli 2027

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. März 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. April 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

22. April 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. Juli 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

30. Juni 2025

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 809325

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Ja

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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