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Reaproveitando 5-azacitidina para o tratamento de contraturas musculares em crianças com paralisia cerebral

16 de abril de 2024 atualizado por: Andrea Domenighetti, Shirley Ryan AbilityLab

Neste estudo controlado de escalonamento de dose, estudaremos a segurança inicial, propriedades biológicas e eficácia potencial da 5-azacitidina (AZA). A nossa aspiração global é que a AZA evolua para um tratamento farmacológico aprovado, promovendo o crescimento muscular e melhorando o movimento corporal, contribuindo em última análise para uma melhor qualidade de vida em crianças com PC.

As principais questões que este estudo pretende responder são:

  1. Qual é a dose ideal de injeção de AZA que pode ser usada com segurança em crianças com PC?
  2. A dose segura ideal de AZA pode melhorar a função das células-tronco geradoras de músculos em crianças com PC?

Cada participante terá até cinco visitas de pesquisa ao longo da duração do estudo, nas quais participará de: coleta de sangue, teste(s) de gravidez (se aplicável), avaliações médicas e biópsia muscular durante uma cirurgia para contraturas musculares .

Os pesquisadores compararão os participantes com quatro dosagens diferentes de injeções de AZA com aqueles com quatro dosagens diferentes de injeções de placebo. Um placebo é uma substância semelhante que não contém medicamento ativo. Eles verificarão se uma única injeção de AZA em uma concentração padrão atualmente aprovada pelo FDA para tratar síndromes mielodisplásicas também pode melhorar com segurança o crescimento e a função muscular em crianças com PC.

Visão geral do estudo

Status

Ainda não está recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

A paralisia cerebral (PC) tem um impacto duradouro no desenvolvimento dos músculos após o nascimento. A pesquisa mostrou que um medicamento atualmente aprovado pelo FDA para tratar síndromes mielodisplásicas em adultos e crianças pode ser potencialmente adaptado (“reaproveitado”) para apoiar o crescimento muscular. Em um estudo controlado de escalonamento de dose, estudaremos a segurança preliminar, propriedades biológicas e eficácia deste medicamento, denominado 5-azacitidina (AZA). Nossa esperança e expectativas gerais são de que um dia a AZA se torne um novo tratamento farmacológico aprovado para apoiar o crescimento muscular e melhorar o movimento corporal e a qualidade de vida em crianças com PC.

Os participantes da pesquisa terão cinco visitas de estudo.

  1. A primeira visita do estudo será uma triagem dentro de 30 dias da visita inicial e determinará a elegibilidade para o estudo. A participante fará uma coleta de sangue para verificar o funcionamento normal dos rins e do fígado, fará um teste de gravidez (se aplicável) e, em seguida, o pesquisador fará uma avaliação médica.
  2. Se o participante for elegível, ele será convidado para uma segunda visita de estudo aproximadamente 15 dias antes da cirurgia agendada para liberação da contratura. Nesta visita, as participantes farão uma coleta de sangue, farão um teste de gravidez (se aplicável), farão uma avaliação médica e receberão a injeção. A injeção será uma única injeção subcutânea na perna, próximo ao grupo muscular que será submetido ao reparo cirúrgico.
  3. A terceira visita será na cirurgia agendada do participante. Uma pequena amostra do músculo (ou seja, do tamanho aproximado de uma borracha de lápis) será removida cirurgicamente pelo pesquisador de um grupo muscular que já está exposto durante o procedimento. A biópsia adicionará aproximadamente dois a cinco minutos ao tempo total do procedimento. O participante também terá seu sangue coletado.
  4. Os participantes serão atendidos aproximadamente uma semana após a cirurgia para completar uma avaliação médica.
  5. A última consulta será cerca de quatro semanas após a cirurgia, na consulta pós-operatória. Nesta visita, o participante fará uma coleta de sangue e fará uma avaliação médica para testar sua amplitude de movimento após a cirurgia.

A quantidade de sangue coletada em cada momento será de aproximadamente 3 mL, equivalendo a 12 mL de sangue total (menos de uma colher de sopa). O objetivo da coleta de sangue é avaliar a segurança e a eficácia biológica do medicamento em estudo. A avaliação médica consistirá na avaliação da amplitude de movimento e verificação da ferida realizada pelos médicos. Estas são as mesmas avaliações que os médicos normalmente fariam como parte dos cuidados habituais antes e depois da cirurgia. O objetivo da avaliação médica é avaliar a eficácia do medicamento em estudo e garantir que o local da cirurgia esteja cicatrizando.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

27

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Estude backup de contato

  • Nome: Richard L Lieber, PhD
  • Número de telefone: 312-238-6260
  • E-mail: rlieber@sralab.org

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

  • Filho
  • Adulto

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Diagnóstico de paralisia cerebral.
  2. A espasticidade do tendão de Aquiles ou dos isquiotibiais com contratura necessita de alongamento cirúrgico.
  3. Entre 2 e 18 anos de idade

  4. Função renal e hepática normais, conforme definido pelos critérios NCI-CTCAE.71

    a. Função Renal (Grau 0 - Normal): i. Creatinina: Dentro da faixa normal ou ≤ 1,0 vezes o limite superior do normal (LSN).

    ii. Taxa de filtração glomerular (TFG): Sem diminuição significativa. b. Função hepática (Grau 0 - Normal): i. Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT): Dentro da faixa normal ou ≤ LSN.

    ii. Bilirrubina total: Dentro da faixa normal ou ≤ 1,0 vezes o LSN

  5. Um teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar*.

  6. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção de forma consistente desde a triagem até 6 meses após a injeção. Métodos contraceptivos altamente eficazes são necessários para mulheres com potencial para engravidar:

    1. Abstinência total de relações sexuais.
    2. Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU).
    3. Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação, que pode ser oral, intravaginal ou transdérmica usada de acordo com orientação médica.
    4. Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação, que pode ser oral, injetável ou implantada e usada de acordo com orientação médica.

  7. Homens com potencial para engravidar** devem concordar em usar métodos contraceptivos de forma consistente desde a triagem até 3 meses após a injeção. Os métodos contraceptivos aceitáveis ​​para homens com potencial para engravidar são:

    1. Abstinência total de relações sexuais.

    2. Preservativo com espermicida (creme, spray, espuma, gel, supositório ou filme polimérico).

      • Mulher com potencial para engravidar é definida como uma mulher capaz de engravidar, o que inclui pacientes que tiveram seu primeiro ciclo menstrual (menarca).

        • Homem com potencial para engravidar é definido como aquele que atingiu o esperma.

Critério de exclusão:

  1. Infecção ativa.
  2. Doença cardíaca.
  3. Alergia a AZA ou manitol.
  4. Paciente ou familiar não aderente.
  5. Recebeu quimioterapia nos últimos três meses.
  6. Evidência de uma pré-condição hematológica ou outra malignidade.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: Não randomizado
  • Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
  • Mascaramento: Triplo

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: AZA 10mg/m^2
5-azacitidina, injeção subcutânea, 10mg/m^2, uma injeção subcutânea durante o estudo (estimado em 46 - 76 dias)
Medicamento: 5-Azacitidina 10mg/m^2
5-azacitidina 10mg/m^2, injeção subcutânea única
Experimental: AZA 20mg/m^2
5-azacitidina, injeção subcutânea, 20mg/m^2, uma injeção subcutânea durante o estudo (estimado em 46 - 76 dias)
Medicamento: 5-Azacitidina 20mg/m^2
5-azacitidina 20mg/m^2, injeção subcutânea única
Experimental: AZA 35mg/m^2
5-azacitidina, injeção subcutânea, 35mg/m^2, uma injeção subcutânea durante o estudo (estimado em 46 - 76 dias)
Medicamento: 5-Azacitidina 35mg/m^2
5-azacitidina 35mg/m^2, injeção subcutânea única
Experimental: AZA 75mg/m^2
5-azacitidina, injeção subcutânea, 75mg/m^2, uma injeção subcutânea durante o estudo (estimado em 46 - 76 dias)
Medicamento: 5-Azacitidina 75mg/m^2
5-azacitidina 75mg/m^2, injeção subcutânea única
Comparador de Placebo: Placebo para 10mg/m^2
Placebo, injeção subcutânea, 10mg/m^2, uma injeção subcutânea sem tratamento ativo durante o estudo (estimado em 46 - 76 dias)
Medicamento: Placebo para AZA 10mg/m^2
Grupo controle de placebo para injeção subcutânea única de 10mg/m^2 sem tratamento ativo.
Comparador de Placebo: Placebo para 20mg/m^2
Placebo, injeção subcutânea, 20mg/m^2, uma injeção subcutânea sem tratamento ativo durante o estudo (estimado em 46 - 76 dias)
Medicamento: Placebo para AZA 20mg/m^2
Grupo controle de placebo para injeção subcutânea única de 20mg/m^2 sem tratamento ativo.
Comparador de Placebo: Placebo para 35mg/m^2
Placebo, injeção subcutânea, 35mg/m^2, uma injeção subcutânea sem tratamento ativo durante o estudo (estimado em 46 - 76 dias)
Medicamento: Placebo para AZA 35mg/m^2
Grupo controle de placebo para injeção subcutânea única de 35mg/m^2 sem tratamento ativo.
Comparador de Placebo: Placebo para 75mg/m^2
Placebo, injeção subcutânea, 75mg/m^2, uma injeção subcutânea sem tratamento ativo durante o estudo (estimado em 46 - 76 dias)
Medicamento: Placebo para AZA 75mg/m^2
Grupo controle de placebo para injeção subcutânea única de 75mg/m^2 sem tratamento ativo.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Toxicidade limitante da dose (DLT).
Prazo: Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.

A porcentagem de pacientes que apresentam DLT no nível de dose predefinido será calculada.

Isso determinará a Dose Máxima Tolerada (MTD), que será o nível de dose mais alto no qual ≤ 33% dos pacientes experimentam um DLT. DLT é definido como efeitos tóxicos, presumivelmente relacionados com a AZA, considerados inaceitáveis ​​devido à sua gravidade e/ou irreversibilidade, limitando assim o aumento adicional da dose. Assim, o número total de toxicidades e o DLT em cada etapa do aumento da dose e possível redução da escala serão relatados. A escala do endpoint primário é binária (ocorrência de DLT ou não). É medido como um endpoint único, pois se concentra em saber se o nível de dose predefinido causa ou não DLT.

A dose clínica atualmente recomendada é de 75 mg/m2. Para o presente estudo serão avaliadas as seguintes concentrações de AZA: 10 mg/m2, 20 mg/m2, 35 mg/m2 e 75 mg/m2. Para cada dose, serão recrutados 3 sujeitos experimentais e 3 sujeitos com placebo.
Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Índice de fusão de células satélites.
Prazo: Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.
Células-tronco formadoras de músculos residentes, chamadas células satélites, serão isoladas da biópsia muscular obtida dos indivíduos e cultivadas in vitro. O Índice de Fusão de Células Satélite quantifica a proporção dessas células-tronco que se fundirão para formar novas fibras musculares in vitro (estruturas multinucleadas chamadas miotubos). Ele fornece uma medida da eficiência das células satélites dos indivíduos em contribuir para o crescimento, reparo e regeneração muscular.
Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.
Quantificação da metilação do DNA em células satélites e células mononucleadas do sangue.
Prazo: Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.
A análise global de metilação do DNA será quantificada (% tot DNA em ng) usando DNA de culturas de células satélite e células mononucleadas de sangue (sangue isolado) usando um kit de metilação de DNA global baseado em ELISA.
Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.
Perfil de metilação do DNA em células satélites.
Prazo: Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.
Após o isolamento de células satélites, expansão em cultura e extrações de DNA, os procedimentos qualitativos de análise de metilação serão conduzidos usando um array Infinium Human MethylationEPIC Beadchip (Illumina Inc., CA), que tem como alvo mais de 850.000 locais de metilação de DNA no nível de dinucleotídeo (CpG) em todo o genoma inteiro.
Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sequenciamento de imunoprecipitação de cromatina (ChIP-seq) e ensaio para sequenciamento de cromatina acessível por transposase (ATAC-seq)
Prazo: Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.
ChIP-seq facilitará o perfil do genoma de mudanças na estrutura da cromatina e eventos de ligação do fator de transcrição em resposta ao tratamento com AZA e ao desenvolvimento de contratura muscular. Esta técnica é particularmente importante porque pode identificar alterações nos padrões de metilação do DNA e modificações de histonas associadas à disfunção da célula satélite e à regeneração muscular prejudicada. Além disso, o ATAC-seq oferecerá uma abordagem complementar ao ChIP-seq, fornecendo informações sobre a acessibilidade da cromatina, que reflete elementos regulatórios como intensificadores e promotores envolvidos no controle da expressão gênica.
Até a conclusão do estudo, em média 2 anos.

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Shirley Ryan AbilityLab

Colaboradores

Rady Children's Hospital, San Diego

Investigadores

  • Investigador principal: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan AbilityLab
  • Investigador principal: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Estimado)

1 de maio de 2024

Conclusão Primária (Estimado)

1 de maio de 2026

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de maio de 2026

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

5 de março de 2024

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

16 de abril de 2024

Primeira postagem (Real)

22 de abril de 2024

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

22 de abril de 2024

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

16 de abril de 2024

Última verificação

1 de abril de 2024

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 809325

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Sim

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Sim

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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