Az 5-azacitidin újrahasznosítása agyi bénulásban szenvedő gyermekek izomösszehúzódásainak kezelésére
Ebben a kontrollált dózis-eszkalációs vizsgálatban az 5-azacitidin (AZA) kezdeti biztonságosságát, biológiai tulajdonságait és potenciális hatékonyságát vizsgáljuk. Átfogó törekvésünk az, hogy az AZA jóváhagyott gyógyszeres kezeléssé fejlődjön, elősegítve az izomnövekedést és javítva a test mozgását, végső soron hozzájárulva a CP-s gyermekek életminőségének javulásához.
A fő kérdések, amelyekre a tanulmány választ kíván adni:
- Mekkora az AZA injekció optimális dózisa, amely biztonságosan alkalmazható CP-s gyermekeknél?
- Az AZA optimális biztonságos dózisa javíthatja-e az izomgeneráló őssejtek működését CP-s gyermekeknél?
Minden résztvevő legfeljebb öt kutatási látogatáson vesz részt a vizsgálat időtartama alatt, amelyekben részt vesz a következőkben: vérvétel, terhességi teszt(ek) (adott esetben), orvosi vizsgálatok és izombiopszia az izomkontraktúrák miatti műtét során. .
A kutatók a négy különböző dózisú AZA-injekciót kapó résztvevőket összehasonlítják a négy különböző dózisú placebo injekcióval. A placebo egy hasonló anyag, amely nem tartalmaz aktív hatóanyagot. Azt fogják látni, hogy az FDA által a mielodiszplasztikus szindrómák kezelésére jelenleg jóváhagyott standard koncentrációjú AZA egyszeri injekciója biztonságosan javíthatja-e az izomnövekedést és a CP-s gyermekek működését.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Részletes leírás
A cerebrális bénulás (CP) tartós hatással van a születés utáni izmok fejlődésére. A kutatások kimutatták, hogy az FDA által jelenleg a myelodysplasiás szindrómák kezelésére felnőtteknél és gyermekeknél jóváhagyott gyógyszer potenciálisan adaptálható ("újrafelhasználható") az izomnövekedés támogatására. Egy kontrollált dózis-eszkalációs vizsgálatban az 5-Azacitidin (AZA) nevű gyógyszer előzetes biztonságosságát, biológiai tulajdonságait és hatékonyságát vizsgáljuk. Reményeink és átfogó elvárásaink az, hogy egy napon az AZA új, jóváhagyott gyógyszeres kezeléssé válik az izomnövekedés támogatására, valamint a CP-s gyermekek testmozgásának és életminőségének javítására.
A kutatás résztvevőinek öt tanulmányi látogatása lesz.
- Az első vizsgálati látogatás az alaplátogatást követő 30 napon belüli szűrés lesz, és meghatározza a vizsgálatra való jogosultságot. A résztvevőtől vért vesznek, hogy ellenőrizzék a normális vese- és májműködést, terhességi tesztet végeznek (ha van), majd a kutató orvosi értékelést végez.
- Ha a résztvevő jogosult, egy második tanulmányi látogatásra hívják meg körülbelül 15 nappal a kontraktúra felszabadítására tervezett műtét előtt. Ezen a látogatáson a résztvevőktől vért vesznek, terhességi tesztet végeznek (ha van ilyen), orvosi vizsgálatot végeznek, és megkapják az injekciót. Az injekció egyetlen szubkután lövés a lábukba, a műtéti javításon áteső izomcsoport közelében.
- A harmadik látogatás a résztvevő tervezett rendelőjében lesz. Az izom egy kis mintáját (azaz körülbelül egy ceruza radír nagyságát) a kutató műtéti úton távolítja el egy olyan izomcsoportból, amely már az eljárás során ki van téve. A biopszia körülbelül 2-5 perccel növeli a teljes eljárási időt. A résztvevőtől vért is vesznek.
- A résztvevőket körülbelül egy héttel a műtét után látják, hogy elvégezzék az orvosi felmérést.
- Az utolsó látogatás körülbelül négy héttel a műtét után lesz, a műtét utáni időpontban. Ezen a látogatáson a résztvevőtől vért vesznek, és orvosi vizsgálatot végeznek a műtét utáni mozgástartományának tesztelésére.
Az egyes időpontokban levett vér mennyisége körülbelül 3 ml, ami 12 ml teljes vérnek felel meg (kevesebb, mint egy evőkanál). A vérvételek célja a vizsgált gyógyszer biztonságosságának és biológiai hatékonyságának értékelése. Az orvosi vizsgálat a klinikusok által elvégzett mozgástartomány és sebvizsgálatból áll. Ezek ugyanazok az értékelések, amelyeket a klinikusok általában a szokásos ellátás részeként végeznek a műtét előtt és után. Az orvosi értékelés célja a vizsgált gyógyszer hatékonyságának értékelése és a műtéti hely gyógyulásának biztosítása.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Becsült)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
California
-
San Diego, California, Egyesült Államok, 92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Az agyi bénulás diagnózisa.
- Akhilleusz vagy combizom görcsössége, kontraktúra műtéti meghosszabbításával.
- 2 és 18 éves kor között
Normális vese- és májfunkció az NCI-CTCAE kritériumai szerint.71
a. Vesefunkció (0. fokozat – Normál): i. Kreatinin: A normál tartományon belül vagy a normálérték felső határának (ULN) ≤ 1,0-szerese.
ii. Glomeruláris filtrációs ráta (GFR): Nincs jelentős csökkenés. b. Májfunkció (0. fokozat – normál): i. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT): a normál tartományon belül vagy ≤ ULN.
ii. Összes bilirubin: a normál tartományon belül vagy ≤ 1,0-szerese a normálérték felső határának
- Negatív terhességi teszt fogamzóképes nőknél*.
A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk a fogamzásgátlás következetes használatába a szűréstől az injekció beadását követő 6 hónapig. A fogamzóképes korú nők esetében rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerekre van szükség:
- Teljes absztinencia a nemi érintkezéstől.
- Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS).
- Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár, amely lehet orális, intravaginális vagy transzdermális, az orvosi utasításnak megfelelően alkalmazva.
- Az ovuláció gátlásával összefüggő, csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás, amely lehet orális, injekciós vagy beültetett, és az orvosi utasításnak megfelelően alkalmazható.
A fogamzóképes korú férfiaknak** bele kell egyezniük abba, hogy a szűréstől kezdve az injekció beadását követő 3 hónapig következetesen alkalmazzák a fogamzásgátlást. A fogamzóképes korú férfiak számára elfogadható fogamzásgátlási módszerek:
- Teljes absztinencia a nemi érintkezéstől.
Óvszer spermiciddel (krém, spray, hab, gél, kúp vagy polimer film).
Fogamzóképes korú nőnek minősül az a nő, aki képes teherbe esni, ideértve azokat a betegeket is, akiknek megvolt az első menstruációs ciklusa (menarche).
- Fogamzóképes korú férfinak minősül az alany, aki elérte a spermarchát.
Kizárási kritériumok:
- Aktív fertőzés.
- Szívbetegség.
- Allergia AZA-ra vagy mannitra.
- Nem megfelelő beteg vagy családja.
- Kemoterápiában részesült az elmúlt három hónapban.
- Hematológiai előfeltétel vagy egyéb rosszindulatú daganat bizonyítéka.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Szekvenciális hozzárendelés
- Maszkolás: Hármas
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: AZA 10mg/m^2
5-Azacitidin, szubkután injekció, 10 mg/m^2, egy szubkután injekció a vizsgálat időtartamára (becslések szerint 46-76 nap)
|
5-Azacitidin 10 mg/m^2, egyszeri szubkután injekció
|
|
Kísérleti: AZA 20mg/m^2
5-Azacitidin, szubkután injekció, 20 mg/m^2, egy szubkután injekció a vizsgálat időtartamára (becslések szerint 46-76 nap)
|
5-Azacitidin 20 mg/m^2, egyszeri szubkután injekció
|
|
Kísérleti: AZA 35mg/m^2
5-Azacitidin, szubkután injekció, 35 mg/m^2, egy szubkután injekció a vizsgálat időtartamára (becslések szerint 46-76 nap)
|
5-Azacitidin 35 mg/m^2, egyszeri szubkután injekció
|
|
Kísérleti: AZA 75 mg/m^2
5-Azacitidin, szubkután injekció, 75 mg/m^2, egy szubkután injekció a vizsgálat időtartamára (becslések szerint 46-76 nap)
|
5-Azacitidin 75 mg/m^2, egyszeri szubkután injekció
|
|
Placebo Comparator: Placebo 10 mg/m^2-hez
Placebo, szubkután injekció, 10 mg/m^2, egy szubkután injekció aktív kezelés nélkül a vizsgálat időtartamára (becslések szerint 46-76 nap)
|
Placebo kontrollcsoport a 10 mg/m^2-es, egyszeri szubkután injekcióhoz aktív kezelés nélkül.
|
|
Placebo Comparator: Placebo 20 mg/m2
Placebo, szubkután injekció, 20 mg/m^2, egy szubkután injekció aktív kezelés nélkül a vizsgálat időtartama alatt (becslések szerint 46-76 nap)
|
Placebo kontrollcsoport a 20 mg/m^2-es, egyszeri szubkután injekcióhoz aktív kezelés nélkül.
|
|
Placebo Comparator: Placebo 35 mg/m^2-hez
Placebo, szubkután injekció, 35 mg/m^2, egy szubkután injekció aktív kezelés nélkül a vizsgálat időtartamára (becslések szerint 46-76 nap)
|
Placebo kontrollcsoport a 35 mg/m^2-es, egyszeri szubkután injekcióhoz aktív kezelés nélkül.
|
|
Placebo Comparator: Placebo 75 mg/m^2-hez
Placebo, szubkután injekció, 75 mg/m^2, egy szubkután injekció aktív kezelés nélkül a vizsgálat időtartamára (becslések szerint 46-76 nap)
|
Placebo kontrollcsoport a 75 mg/m^2-es, egyszeri szubkután injekcióhoz aktív kezelés nélkül.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Dóziskorlátozó toxicitás (DLT).
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
Kiszámításra kerül azon betegek százalékos aránya, akiknél az előre meghatározott dózisszint mellett DLT-t tapasztalnak. Ez határozza meg a maximális tolerált dózist (MTD), amely az a legmagasabb dózisszint, amelynél a betegek ≤ 33%-a tapasztal DLT-t. A DLT olyan toxikus hatásokként definiálható, amelyek feltehetően az AZA-val kapcsolatosak, súlyosságuk és/vagy visszafordíthatatlanságuk miatt elfogadhatatlannak tekinthetők, ezáltal korlátozva a további dózisemelést. Így a toxicitások teljes számát és a DLT-t a dózisemelés és az esetleges deeszkaláció minden egyes lépésében jelenteni kell. Az elsődleges végpont skála bináris (a DLT előfordulása vagy sem). A mérés egyetlen végpontként történik, mivel arra összpontosít, hogy az előre meghatározott dózisszint okoz-e DLT-t vagy sem. A jelenleg javasolt klinikai dózis 75 mg/m2. Ebben a vizsgálatban a következő AZA-koncentrációkat értékeljük: 10 mg/m2, 20 mg/m2, 35 mg/m2 és 75 mg/m2. Minden adaghoz 3 kísérleti és 3 placebo alanyt vesznek fel. |
A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Műholdas cellafúziós index.
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
Rezidens izomképző őssejteket, úgynevezett szatellitsejteket izolálnak az alanyoktól nyert izombiopsziából, és in vitro tenyésztik.
A Satellite Cell Fusion Index számszerűsíti ezen őssejtek azon arányát, amelyek in vitro új izomrostokat képezve (többmagvú struktúrák, úgynevezett myotubusok) olvadnak össze.
Mértéket ad az alanyok szatellitsejtjeinek hatékonyságáról az izomnövekedéshez, -javuláshoz és -regenerációhoz.
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
|
A DNS-metiláció mennyiségi meghatározása szatellitsejtekben és vér mononukleáris sejtekben.
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
A globális DNS metilációs analízis mennyiségi meghatározása (% tot DNS ng-ben) szatellites sejttenyészetekből és vér mononukleáris sejtekből (vérből izolált) származó DNS felhasználásával ELISA-alapú globális DNS-metilációs készlet segítségével történik.
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
|
DNS-metilációs profilalkotás műholdsejtekben.
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
A szatellitsejtek izolálását, a tenyészet kiterjesztését és a DNS-kivonást követően a kvalitatív metilációs elemzési eljárásokat Infinium Human MethylationEPIC Beadchip tömb (Illumina Inc., CA) segítségével hajtják végre, amely több mint 850 000 DNS-metilációs helyet céloz meg a dinukleotid (CpG) szintjén a teljes dinukleotid-szinten. teljes genom.
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Kromatin immunprecipitációs szekvenálás (ChIP-seq) és vizsgálat a transzpozázhoz hozzáférhető kromatin szekvenáláshoz (ATAC-seq)
Időkeret: A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
A ChIP-seq elősegíti a kromatin szerkezetében és a transzkripciós faktor kötődési eseményeiben bekövetkező változások genomszintű profilozását az AZA-kezelésre és az izomkontraktúrák kialakulására válaszul.
Ez a technika különösen azért fontos, mert képes azonosítani a DNS-metilációs mintázatok változásait és a szatellitsejtek diszfunkciójával és az izomregeneráció károsodásával kapcsolatos hisztonmódosításokat.
Ezenkívül az ATAC-seq a ChIP-seq kiegészítő megközelítését kínálja azáltal, hogy információt szolgáltat a kromatin hozzáférhetőségéről, amely tükrözi a szabályozó elemeket, például a génexpresszió szabályozásában részt vevő enhanszereket és promótereket.
|
A tanulmányok befejezésével átlagosan 2 év.
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
- Kutatásvezető: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego
- Kutatásvezető: Richard L. Lieber, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Becsült)
Elsődleges befejezés (Becsült)
A tanulmány befejezése (Becsült)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Mozgásszervi betegségek
- Agyi betegségek
- Központi idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Izombetegségek
- Ízületi betegségek
- Krónikus agykárosodás
- Cerebrális bénulás
- Kontraktúra
- Neoplasztikus szerek
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Enzim gátlók
- Antimetabolitok, daganatellenes
- Antimetabolitok
- Azacitidin
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 809325
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .