Reutilización de la 5-azacitidina para el tratamiento de contracturas musculares en niños con parálisis cerebral
En este estudio controlado de aumento de dosis, estudiaremos la seguridad inicial, las propiedades biológicas y la eficacia potencial de 5-azacitidina (AZA). Nuestra aspiración general es que AZA evolucione hasta convertirse en un tratamiento farmacológico aprobado, que fomente el crecimiento muscular y mejore el movimiento corporal, contribuyendo en última instancia a una mejor calidad de vida en niños con parálisis cerebral.
Las principales preguntas que este estudio pretende responder son:
- ¿Cuál es la dosis óptima de inyección de AZA que se puede utilizar de forma segura en niños con parálisis cerebral?
- ¿Puede la dosis óptima segura de AZA mejorar la función de las células madre generadoras de músculo en niños con parálisis cerebral?
Cada participante tendrá hasta cinco visitas de investigación durante la duración del estudio, en las que participará en: extracciones de sangre, pruebas de embarazo (si corresponde), evaluaciones médicas y una biopsia muscular durante una cirugía para contracturas musculares. .
Los investigadores compararán a los participantes con cuatro dosis diferentes de inyecciones de AZA con aquellos con cuatro dosis diferentes de inyecciones de placebo. Un placebo es una sustancia parecida que no contiene ningún fármaco activo. Verán si una única inyección de AZA en una concentración estándar aprobada actualmente por la FDA para tratar los síndromes mielodisplásicos también puede mejorar de forma segura el crecimiento y la función muscular en niños con parálisis cerebral.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La parálisis cerebral (PC) tiene un impacto duradero en el desarrollo de los músculos después del nacimiento. La investigación demostró que un medicamento actualmente aprobado por la FDA para tratar los síndromes mielodisplásicos en adultos y niños puede potencialmente adaptarse ("reutilizarse") para apoyar el crecimiento muscular. En un estudio controlado de aumento de dosis, estudiaremos la seguridad preliminar, las propiedades biológicas y la eficacia de este fármaco, llamado 5-azacitidina (AZA). Nuestra esperanza y expectativas generales son que algún día la AZA se convierta en un nuevo tratamiento farmacológico aprobado para apoyar el crecimiento muscular y mejorar el movimiento corporal y la calidad de vida en niños con parálisis cerebral.
Los participantes de la investigación tendrán cinco visitas de estudio.
- La primera visita del estudio será una evaluación dentro de los 30 días posteriores a la visita inicial y determinará la elegibilidad para el estudio. Al participante se le extraerá sangre para verificar el funcionamiento normal de los riñones y el hígado, se le realizará una prueba de embarazo (si corresponde) y luego el investigador completará una evaluación médica.
- Si el participante es elegible, se le invitará a una segunda visita del estudio aproximadamente 15 días antes de la cirugía programada para liberar la contractura. En esta visita, a los participantes se les extraerá sangre, se les hará una prueba de embarazo (si corresponde), se les realizará una evaluación médica y recibirán su inyección. La inyección será una única inyección subcutánea en la pierna, cerca del grupo de músculos que se someterá a reparación quirúrgica.
- La tercera visita será en la cirugía programada del participante. El investigador extraerá quirúrgicamente una pequeña muestra del músculo (es decir, aproximadamente del tamaño de la goma de un lápiz) de un grupo de músculos que ya está expuesto durante el procedimiento. La biopsia agregará aproximadamente de dos a cinco minutos al tiempo total del procedimiento. Al participante también se le extraerá sangre.
- Los participantes serán atendidos aproximadamente una semana después de la cirugía para completar una evaluación médica.
- La última visita será unas cuatro semanas después de la cirugía en su cita postoperatoria. En esta visita, al participante se le extraerá sangre y se le realizará una evaluación médica para evaluar su rango de movimiento después de la cirugía.
La cantidad de sangre extraída en cada momento será de aproximadamente 3 ml, lo que equivale a 12 ml de sangre en total (menos de una cucharada). El propósito de las extracciones de sangre es evaluar la seguridad y eficacia biológica del fármaco del estudio. La evaluación médica consistirá en una evaluación del rango de movimiento y una revisión de la herida realizada por los médicos. Estas son las mismas evaluaciones que los médicos normalmente harían como parte de la atención habitual antes y después de la cirugía. El propósito de la evaluación médica es evaluar la eficacia del fármaco del estudio y garantizar que el sitio quirúrgico esté sanando.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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San Diego, California, Estados Unidos, 92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de parálisis cerebral.
- La espasticidad del tendón de Aquiles o del tendón de la corva con contractura requiere alargamiento quirúrgico.
- Entre 2 y 18 años
Función renal y hepática normal según lo definido por los criterios NCI-CTCAE.71
a. Función renal (Grado 0 - Normal): i. Creatinina: dentro del rango normal o ≤ 1,0 veces el límite superior normal (LSN).
ii. Tasa de filtración glomerular (TFG): Sin disminución significativa. b. Función hepática (Grado 0 - Normal): i. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT): dentro del rango normal o ≤ LSN.
ii. Bilirrubina total: dentro del rango normal o ≤ 1,0 veces el LSN
- Una prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil*.
Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar anticonceptivos de manera constante desde la evaluación hasta 6 meses después de la inyección. Se requieren métodos anticonceptivos altamente eficaces para las mujeres en edad fértil:
- Abstinencia total de las relaciones sexuales.
- Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).
- Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación, que puede usarse por vía oral, intravaginal o transdérmica de acuerdo con las indicaciones médicas.
- Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación, que puede ser oral, inyectada o implantada y utilizada de acuerdo con las indicaciones médicas.
Los hombres en edad fértil** deben aceptar utilizar anticonceptivos de manera constante desde la evaluación hasta 3 meses después de la inyección. Los métodos anticonceptivos aceptables para hombres en edad fértil son:
- Abstinencia total de las relaciones sexuales.
Condón con espermicida (crema, spray, espuma, gel, supositorio o película polimérica).
Mujer en edad fértil se define como una mujer capaz de quedar embarazada, lo que incluye a las pacientes que han tenido su primer ciclo menstrual (menarquia).
- Se define varón en edad fértil a aquel sujeto que ha alcanzado la espermarquia.
Criterio de exclusión:
- Infección activa.
- Enfermedad cardiaca.
- Alergia a AZA o manitol.
- Paciente o familiar que no cumple.
- Recibió quimioterapia en los tres meses anteriores.
- Evidencia de una condición previa hematológica u otra neoplasia maligna.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: AZA 10 mg/m^2
5-Azacitidina, inyección subcutánea, 10 mg/m^2, una inyección subcutánea durante la duración del estudio (estimada entre 46 y 76 días)
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5-Azacitidina 10 mg/m^2, inyección subcutánea única
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Experimental: AZA 20 mg/m^2
5-Azacitidina, inyección subcutánea, 20 mg/m^2, una inyección subcutánea durante la duración del estudio (estimada entre 46 y 76 días)
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5-Azacitidina 20 mg/m^2, inyección subcutánea única
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Experimental: AZA 35 mg/m^2
5-Azacitidina, inyección subcutánea, 35 mg/m^2, una inyección subcutánea durante la duración del estudio (estimada entre 46 y 76 días)
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5-Azacitidina 35 mg/m^2, inyección subcutánea única
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Experimental: AZA 75 mg/m^2
5-Azacitidina, inyección subcutánea, 75 mg/m^2, una inyección subcutánea durante la duración del estudio (estimada entre 46 y 76 días)
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5-Azacitidina 75 mg/m^2, inyección subcutánea única
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Comparador de placebos: Placebo de 10 mg/m^2
Placebo, inyección subcutánea, 10 mg/m^2, una inyección subcutánea sin el tratamiento activo durante la duración del estudio (estimado entre 46 y 76 días)
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Grupo de control con placebo para la inyección subcutánea única de 10 mg/m^2 sin tratamiento activo.
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Comparador de placebos: Placebo de 20 mg/m^2
Placebo, inyección subcutánea, 20 mg/m^2, una inyección subcutánea sin tratamiento activo durante la duración del estudio (estimado entre 46 y 76 días)
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Grupo de control con placebo para la inyección subcutánea única de 20 mg/m^2 sin tratamiento activo.
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Comparador de placebos: Placebo de 35 mg/m^2
Placebo, inyección subcutánea, 35 mg/m^2, una inyección subcutánea sin tratamiento activo durante la duración del estudio (estimado entre 46 y 76 días)
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Grupo de control con placebo para la inyección subcutánea única de 35 mg/m^2 sin tratamiento activo.
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Comparador de placebos: Placebo de 75 mg/m^2
Placebo, inyección subcutánea, 75 mg/m^2, una inyección subcutánea sin tratamiento activo durante la duración del estudio (estimado entre 46 y 76 días)
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Grupo de control con placebo para la inyección subcutánea única de 75 mg/m^2 sin tratamiento activo.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Toxicidad limitante de dosis (DLT).
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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Se calculará el porcentaje de pacientes que experimentan DLT al nivel de dosis predefinido. Esto determinará la dosis máxima tolerada (MTD), que será el nivel de dosis más alto en el que ≤ 33% de los pacientes experimenten una DLT. La DLT se define como efectos tóxicos, presumiblemente relacionados con la AZA, considerados inaceptables debido a su gravedad y/o irreversibilidad, lo que limita un mayor aumento de la dosis. Por lo tanto, se informará el número total de toxicidades y la DLT en cada paso del aumento de dosis y posible reducción. La escala para el criterio de valoración principal es binaria (aparición de DLT o no). Se mide como un criterio de valoración único, ya que se centra en si el nivel de dosis predefinido causa o no DLT. La dosis clínica recomendada actualmente es de 75 mg/m2. Para el presente estudio se evaluarán las siguientes concentraciones de AZA: 10 mg/m2, 20 mg/m2, 35 mg/m2 y 75 mg/m2. Para cada dosis, se reclutarán 3 sujetos experimentales y 3 sujetos placebo. |
Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Índice de fusión de células satelitales.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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Las células madre formadoras de músculos residentes, llamadas células satélite, se aislarán de la biopsia muscular obtenida de los sujetos y se cultivarán in vitro.
El índice de fusión de células satélite cuantifica la proporción de estas células madre que se fusionarán para formar nuevas fibras musculares in vitro (estructuras multinucleadas llamadas miotubos).
Proporciona una medida de la eficiencia de las células satélite de los sujetos para contribuir al crecimiento, reparación y regeneración muscular.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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Cuantificación de la metilación del ADN en células satélite y células mononucleadas sanguíneas.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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El análisis de metilación global del ADN se cuantificará (% total de ADN en ng) utilizando ADN de cultivos de células satélite y células mononucleadas sanguíneas (aisladas de sangre) utilizando un kit de metilación de ADN global basado en ELISA.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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Perfiles de metilación del ADN en células satélite.
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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Después del aislamiento de las células satélite, la expansión del cultivo y las extracciones de ADN, se llevarán a cabo procedimientos de análisis de metilación cualitativo utilizando una matriz Infinium Human MmethylationEPIC Beadchip (Illumina Inc., CA), que apunta a más de 850.000 sitios de metilación de ADN en el nivel de dinucleótido (CpG) en todo el mundo. genoma completo.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP-seq) y ensayo para secuenciación de cromatina accesible por transposasa (ATAC-seq)
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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ChIP-seq facilitará el perfilado de cambios en la estructura de la cromatina y los eventos de unión del factor de transcripción en todo el genoma en respuesta al tratamiento con AZA y al desarrollo de contracturas musculares.
Esta técnica es particularmente importante porque puede identificar alteraciones en los patrones de metilación del ADN y modificaciones de las histonas asociadas con la disfunción de las células satélite y la regeneración muscular deteriorada.
Además, ATAC-seq ofrecerá un enfoque complementario a ChIP-seq al proporcionar información sobre la accesibilidad a la cromatina, que refleja elementos reguladores como potenciadores y promotores involucrados en el control de la expresión génica.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 2 años.
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
- Investigador principal: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego
- Investigador principal: Richard L. Lieber, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades musculoesqueléticas
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Musculares
- Enfermedades Articulares
- Daño Cerebral Crónico
- Parálisis cerebral
- Contractura
- Agentes antineoplásicos
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Azacitidina
Otros números de identificación del estudio
- 809325
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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