Gjenbruk av 5-azacytidin for behandling av muskelkontrakturer hos barn med cerebral parese
I denne kontrollerte dose-eskaleringsstudien vil vi studere den innledende sikkerheten, biologiske egenskapene og potensiell effekt av 5-azacytidin (AZA). Vår overordnede ambisjon er at AZA skal utvikle seg til en godkjent farmakologisk behandling, fremme muskelvekst og forbedre kroppsbevegelsen, og til slutt bidra til en forbedret livskvalitet hos barn med CP.
Hovedspørsmålene denne studien tar sikte på å svare på er:
- Hva er den optimale dosen av AZA-injeksjon som trygt kan brukes til barn med CP?
- Kan den optimale sikre dosen av AZA forbedre funksjonen til muskelgenererende stamceller hos barn med CP?
Hver deltaker vil ha opptil fem forskningsbesøk i løpet av studiens varighet, der de vil delta i: blodprøver, graviditetstest(er) (hvis aktuelt), medisinske vurderinger og en muskelbiopsi under en operasjon for muskelkontrakturer .
Forskere vil sammenligne deltakere med fire forskjellige doser av AZA-injeksjoner med de med fire forskjellige doser av placebo-injeksjoner. En placebo er et stoff som ligner på hverandre som ikke inneholder noe aktivt medikament. De vil se om en enkelt injeksjon av AZA i en standardkonsentrasjon som for tiden er godkjent av FDA for å behandle myelodysplastiske syndromer, også trygt kan forbedre muskelvekst og funksjon hos barn med CP.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Cerebral parese (CP) har en varig innvirkning på utviklingen av musklene etter fødselen. Forskning viste at et medikament som for tiden er godkjent av FDA for å behandle myelodysplastiske syndromer hos voksne og barn, potensielt kan tilpasses ("repurposed") for å støtte muskelvekst. I en kontrollert dose-eskaleringsstudie vil vi studere den foreløpige sikkerheten, biologiske egenskapene og effekten til dette stoffet, kalt 5-Azacytidin (AZA). Vårt håp og overordnede forventninger er at AZA en dag vil bli en ny godkjent farmakologisk behandling for å støtte muskelvekst og forbedre kroppsbevegelse og livskvalitet hos barn med CP.
Forskningsdeltakerne vil ha fem studiebesøk.
- Det første studiebesøket vil være en screening innen 30 dager etter baseline-besøket og vil avgjøre kvalifisering for studien. Deltakeren vil få tatt blod for å sjekke normal nyre- og leverfunksjon, ta en graviditetstest (hvis aktuelt), og deretter vil forskeren fullføre en medisinsk vurdering.
- Hvis deltakeren er kvalifisert, vil de bli invitert til et andre studiebesøk omtrent 15 dager før den planlagte operasjonen for kontrakturfrigjøring. Ved dette besøket vil deltakerne få tatt blod, ta en graviditetstest (hvis aktuelt), få utført en medisinsk vurdering og få injeksjonen. Injeksjonen vil være et enkelt subkutant skudd i benet deres, nær muskelgruppen som skal gjennomgå kirurgisk reparasjon.
- Det tredje besøket vil være ved deltakerens planlagte operasjon. En liten prøve av muskelen (dvs. omtrent på størrelse med et viskelær) vil bli fjernet kirurgisk av forskeren fra en muskelgruppe som allerede er eksponert under prosedyren. Biopsien vil legge til omtrent to til fem minutter til den totale prosedyretiden. Deltakeren vil også få tatt blodprøver.
- Deltakerne vil bli sett omtrent en uke etter operasjonen for å fullføre en medisinsk vurdering.
- Det siste besøket vil være omtrent fire uker etter operasjonen ved deres postoperative avtale. Ved dette besøket vil deltakeren få tatt blod og fullføre en medisinsk vurdering for å teste bevegelsesområdet etter operasjonen.
Mengden blod som trekkes på hvert tidspunkt vil være omtrent 3 ml, tilsvarer 12 ml totalt blod (mindre enn en spiseskje). Hensikten med blodprøvene er å evaluere sikkerheten og den biologiske effekten av studiemedikamentet. Den medisinske vurderingen vil bestå av vurdering av bevegelsesområdet og sårsjekk utført av klinikerne. Dette er de samme vurderingene som klinikerne vanligvis vil gjøre som en del av vanlig behandling før og etter operasjonen. Hensikten med den medisinske vurderingen er å evaluere effektiviteten til studiemedikamentet og sikre at operasjonsstedet helbreder.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
San Diego, California, Forente stater, 92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Diagnose av cerebral parese.
- Enten achilles eller hamstringspastisitet med kontraktur nødvendig kirurgisk forlengelse.
- Mellom 2 og 18 år
Normal nyre- og leverfunksjon som definert av NCI-CTCAE-kriterier.71
en. Nyrefunksjon (grad 0 - normal): i. Kreatinin: Innenfor normalområdet eller ≤ 1,0 ganger øvre normalgrense (ULN).
ii. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR): Ingen signifikant reduksjon. b. Leverfunksjon (grad 0 - normal): i. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT): Innenfor normalområdet eller ≤ ULN.
ii. Totalt bilirubin: Innenfor normalområdet eller ≤ 1,0 ganger ULN
- En negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder*.
Kvinner i fertil alder må godta å bruke prevensjon konsekvent fra screening til 6 måneder etter injeksjonen. Svært effektive prevensjonsmetoder er nødvendig for kvinner i fertil alder:
- Total avholdenhet fra samleie.
- Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrigjørende system (IUS).
- Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning, som kan brukes oralt, intravaginalt eller transdermalt i samsvar med medisinsk anvisning.
- Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning, som kan være oral, injisert eller implantert, og brukt i samsvar med medisinsk anvisning.
Fertile menn** må samtykke i å bruke prevensjon konsekvent fra screening til 3 måneder etter injeksjonen. Akseptable prevensjonsmetoder for menn i fertil alder er:
- Total avholdenhet fra samleie.
Kondom med sæddrepende middel (krem, spray, skum, gel, stikkpiller eller polymerfilm).
Kvinne i fertil alder er definert som en kvinne som er i stand til å bli gravid, som inkluderer pasienter som har hatt sin første menstruasjonssyklus (menarche).
- En mann i fertil alder er definert som en person som har nådd spermarche.
Ekskluderingskriterier:
- Aktiv infeksjon.
- Hjertesykdom.
- Allergi mot AZA eller mannitol.
- Pasient eller familie som ikke overholder kravene.
- Fikk kjemoterapi de siste tre månedene.
- Bevis på en hematologisk forutsetning eller annen malignitet.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: AZA 10mg/m^2
5-Azacytidin, subkutan injeksjon, 10 mg/m^2, én subkutan injeksjon for varigheten av studien (estimert til 46 - 76 dager)
|
5-Azacytidin 10mg/m^2, engangs subkutan injeksjon
|
|
Eksperimentell: AZA 20mg/m^2
5-Azacytidin, subkutan injeksjon, 20mg/m^2, én subkutan injeksjon for varigheten av studien (estimert til 46 - 76 dager)
|
5-Azacytidin 20mg/m^2, engangs subkutan injeksjon
|
|
Eksperimentell: AZA 35mg/m^2
5-Azacytidin, subkutan injeksjon, 35mg/m^2, én subkutan injeksjon for varigheten av studien (estimert til 46 - 76 dager)
|
5-Azacytidin 35mg/m^2, engangs subkutan injeksjon
|
|
Eksperimentell: AZA 75mg/m^2
5-Azacytidin, subkutan injeksjon, 75 mg/m^2, én subkutan injeksjon for varigheten av studien (estimert til 46 - 76 dager)
|
5-Azacytidin 75mg/m^2, engangs subkutan injeksjon
|
|
Placebo komparator: Placebo for 10 mg/m^2
Placebo, subkutan injeksjon, 10 mg/m^2, én subkutan injeksjon uten aktiv behandling i studiens varighet (estimert til 46 - 76 dager)
|
Placebokontrollgruppe for 10 mg/m^2, engangs subkutan injeksjon uten aktiv behandling.
|
|
Placebo komparator: Placebo for 20mg/m^2
Placebo, subkutan injeksjon, 20 mg/m^2, én subkutan injeksjon uten aktiv behandling under studiens varighet (estimert til 46 - 76 dager)
|
Placebokontrollgruppe for 20 mg/m^2, engangs subkutan injeksjon uten aktiv behandling.
|
|
Placebo komparator: Placebo for 35mg/m^2
Placebo, subkutan injeksjon, 35mg/m^2, én subkutan injeksjon uten aktiv behandling under studiens varighet (estimert til 46-76 dager)
|
Placebokontrollgruppe for 35 mg/m^2, engangs subkutan injeksjon uten aktiv behandling.
|
|
Placebo komparator: Placebo for 75 mg/m^2
Placebo, subkutan injeksjon, 75 mg/m^2, én subkutan injeksjon uten aktiv behandling under studiens varighet (estimert til 46 - 76 dager)
|
Placebokontrollgruppe for 75 mg/m^2, engangs subkutan injeksjon uten aktiv behandling.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Dosebegrensende toksisitet (DLT).
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
Prosentandelen av pasienter som opplever DLT ved det forhåndsdefinerte dosenivået vil bli beregnet. Dette vil bestemme den maksimale tolererte dosen (MTD), som vil være det høyeste dosenivået der ≤ 33 % av pasientene opplever en DLT. DLT er definert som toksiske effekter, antagelig relatert til AZA, ansett som uakseptable på grunn av deres alvorlighetsgrad og/eller irreversibilitet, og begrenser dermed ytterligere doseeskalering. Dermed vil det totale antallet toksisiteter og DLT ved hvert trinn av doseeskalering og mulig deeskalering bli rapportert. Skalaen for det primære endepunktet er binær (forekomst av DLT eller ikke). Det måles som et enkelt endepunkt, da det er fokusert på hvorvidt det forhåndsdefinerte dosenivået forårsaker DLT eller ikke. Den anbefalte kliniske dosen er 75 mg/m2. For denne studien vil følgende AZA-konsentrasjoner bli evaluert: 10 mg/m2, 20 mg/m2, 35 mg/m2 og 75 mg/m2. For hver dose vil 3 forsøkspersoner og 3 placebopersoner rekrutteres. |
Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Satellitt Cell Fusion Index.
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
Resident muskeldannende stamceller, kalt satellittceller, vil bli isolert fra muskelbiopsien som er hentet fra forsøkspersoner og dyrket in vitro.
Satellite Cell Fusion Index kvantifiserer andelen av disse stamcellene som vil smelte sammen for å danne nye muskelfibre in vitro (flerkjernede strukturer kalt myotuber).
Det gir et mål på effektiviteten til forsøkspersonens satellittceller for å bidra til muskelvekst, reparasjon og regenerering.
|
Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
|
DNA-metyleringskvantifisering i satellittceller og mononukleerte blodceller.
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
Global DNA-metyleringsanalyse vil kvantifiseres (% tot DNA i ng) ved bruk av DNA fra satellittcellekulturer og mononukleerte blodceller (isolert form av blod) ved bruk av et ELISA-basert globalt DNA-metyleringssett.
|
Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
|
DNA-metyleringsprofilering i satellittceller.
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
Etter satellittcelleisolering, ekspansjon i kultur og DNA-ekstraksjoner, vil kvalitative metyleringsanalyseprosedyrer bli utført ved bruk av en Infinium Human MethylationEPIC Beadchip-array (Illumina Inc., CA), som er rettet mot over 850 000 DNA-metyleringssteder på dinukleotid- (CpG)-nivået gjennom hele hele genomet.
|
Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kromatinimmunutfellingssekvensering (ChIP-seq), og analyse for transposase-tilgjengelig kromatinsekvensering (ATAC-seq)
Tidsramme: Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
ChIP-seq vil lette genom-omfattende profilering av endringer i kromatinstruktur og transkripsjonsfaktorbindingshendelser som respons på AZA-behandling og muskelkontrakturutvikling.
Denne teknikken er spesielt fordi den kan identifisere endringer i DNA-metyleringsmønstre og histonmodifikasjoner assosiert med satellittcelledysfunksjon og nedsatt muskelregenerering.
Videre vil ATAC-seq tilby en komplementær tilnærming til ChIP-seq ved å gi informasjon om kromatintilgjengelighet, som gjenspeiler regulatoriske elementer som forsterkere og promotere involvert i genekspresjonskontroll.
|
Gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 2 år.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
- Hovedetterforsker: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego
- Hovedetterforsker: Richard L. Lieber, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Muskel- og skjelettsykdommer
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Muskelsykdommer
- Leddsykdommer
- Hjerneskade, kronisk
- Cerebral parese
- Kontraktur
- Antineoplastiske midler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Azacitidin
Andre studie-ID-numre
- 809325
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .