Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Повторное использование 5-азацитидина для лечения мышечных контрактур у детей с церебральным параличом

30 июня 2025 г. обновлено: Andrea Domenighetti, Shirley Ryan AbilityLab

В этом контролируемом исследовании с увеличением дозы мы изучим первоначальную безопасность, биологические свойства и потенциальную эффективность 5-азацитидина (АЗА). Наше общее стремление состоит в том, чтобы AZA превратилась в одобренное фармакологическое лечение, способствующее росту мышц и улучшению движений тела, что в конечном итоге будет способствовать улучшению качества жизни детей с ДЦП.

Основные вопросы, на которые призвано ответить данное исследование:

  1. Какова оптимальная доза инъекции AZA, которую можно безопасно использовать у детей с ХП?
  2. Может ли оптимальная безопасная доза AZA улучшить функцию стволовых клеток, генерирующих мышцы, у детей с ДЦП?

У каждого участника будет до пяти исследовательских посещений в течение периода исследования, в которых он будет участвовать: взятие крови, тест(ы) на беременность (если применимо), медицинские осмотры и биопсия мышц во время операции по поводу мышечных контрактур. .

Исследователи сравнит участников, получивших четыре разные дозы инъекций AZA, с участниками, получившими четыре разные дозы инъекций плацебо. Плацебо – это вещество-двойник, не содержащее активного лекарственного средства. Они проверят, может ли однократная инъекция AZA в стандартной концентрации, одобренной в настоящее время FDA для лечения миелодиспластических синдромов, также безопасно улучшить мышечный рост и функционирование у детей с ДЦП.

Обзор исследования

Статус

Запись по приглашению

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Церебральный паралич (ДЦП) оказывает стойкое влияние на развитие мышц после рождения. Исследования показали, что препарат, который в настоящее время одобрен FDA для лечения миелодиспластических синдромов у взрослых и детей, потенциально может быть адаптирован («перепрофилирован») для поддержки мышечного роста. В контролируемом исследовании с увеличением дозы мы изучим предварительную безопасность, биологические свойства и эффективность этого препарата, называемого 5-азацитидином (АЗА). Мы надеемся и ожидаем, что однажды AZA станет новым одобренным фармакологическим препаратом для поддержки роста мышц, улучшения движений тела и качества жизни у детей с ДЦП.

Участники исследования совершат пять учебных визитов.

  1. Первый исследовательский визит будет скрининговым в течение 30 дней после исходного визита и определит право на участие в исследовании. У участника возьмут кровь, чтобы проверить нормальное функционирование почек и печени, проведут тест на беременность (если применимо), а затем исследователь проведет медицинское обследование.
  2. Если участник соответствует критериям, его пригласят на второй ознакомительный визит примерно за 15 дней до запланированной операции по устранению контрактуры. Во время этого визита участникам возьмут кровь, сделают тест на беременность (если применимо), проведут медицинское обследование и сделают инъекции. Инъекция будет представлять собой один подкожный укол в ногу, рядом с группой мышц, которая будет подвергнута хирургическому восстановлению.
  3. Третий визит будет во время плановой операции участника. Небольшой образец мышцы (размером с ластик на карандаше) будет удален исследователем хирургическим путем из группы мышц, которая уже обнажена во время процедуры. Биопсия добавит к общему времени процедуры примерно две-пять минут. У участника также возьмут кровь.
  4. Участников осмотрят примерно через неделю после операции для прохождения медицинского обследования.
  5. Последний визит состоится примерно через четыре недели после операции на послеоперационном приеме. Во время этого визита у участника возьмут кровь и проведут медицинское обследование, чтобы проверить диапазон движений после операции.

Объем крови, взятой в каждый момент времени, составит примерно 3 мл, что соответствует 12 мл общего объема крови (менее столовой ложки). Целью взятия крови является оценка безопасности и биологической эффективности исследуемого препарата. Медицинское обследование будет состоять из оценки диапазона движений и осмотра раны, выполняемой врачами. Это те же оценки, которые врачи обычно проводят в рамках обычного ухода до и после операции. Целью медицинского обследования является оценка эффективности исследуемого препарата и обеспечение заживления места хирургического вмешательства.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

27

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Ребенок
  • Взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Диагностика ДЦП.
  2. Спастичность ахилла или подколенного сухожилия с контрактурой требует хирургического удлинения.
  3. От 2 до 18 лет

  4. Нормальная функция почек и печени по критериям NCI-CTCAE.71

    а. Функция почек (степень 0 – норма): i. Креатинин: В пределах нормы или в 1,0 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).

    ii. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ): значимого снижения нет. б. Функция печени (степень 0 – норма): i. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ): в пределах нормы или ≤ ВГН.

    ii. Общий билирубин: в пределах нормы или в 1,0 раза выше ВГН.

  5. Отрицательный тест на беременность для женщин детородного возраста*.

  6. Женщины детородного возраста должны согласиться постоянно использовать контрацепцию с момента скрининга до 6 месяцев после инъекции. Женщинам детородного возраста необходимы высокоэффективные методы контрацепции:

    1. Полное воздержание от половых контактов.
    2. Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС).
    3. Комбинированные (содержащие эстроген и прогестаген) гормональные контрацептивы, связанные с подавлением овуляции, которые могут быть пероральными, интравагинальными или трансдермальными, применяемыми в соответствии с медицинским назначением.
    4. Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с подавлением овуляции, которая может вводиться перорально, инъекционно или имплантироваться и использоваться в соответствии с медицинским назначением.

  7. Мужчины детородного возраста** должны согласиться на постоянное использование контрацепции с момента скрининга до 3 месяцев после инъекции. Допустимыми методами контрацепции для мужчин детородного возраста являются:

    1. Полное воздержание от половых контактов.

    2. Презерватив со спермицидом (крем, спрей, пена, гель, суппозиторий или полимерная пленка).

      • Женщина детородного возраста определяется как женщина, способная забеременеть, включая пациенток, у которых наступил первый менструальный цикл (менархе).

        • Мужчина детородного возраста определяется как субъект, достигший спермархе.

Критерий исключения:

  1. Активное заражение.
  2. Сердечная болезнь.
  3. Аллергия на АЗА или маннитол.
  4. Пациент или его семья, не соблюдающие требования.
  5. Получал химиотерапию в течение предшествующих трех месяцев.
  6. Признаки гематологического заболевания или другого злокачественного новообразования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Тройной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: АЗА 10мг/м^2
5-Азацитидин, подкожная инъекция, 10 мг/м^2, одна подкожная инъекция на весь период исследования (приблизительно 46–76 дней)
Лекарство: 5-Азацитидин 10мг/м^2
5-Азацитидин 10мг/м^2, однократно подкожно
Экспериментальный: АЗА 20мг/м^2
5-Азацитидин, подкожная инъекция, 20 мг/м^2, одна подкожная инъекция на весь период исследования (приблизительно 46–76 дней)
Лекарство: 5-Азацитидин 20мг/м^2
5-Азацитидин 20мг/м^2, однократно подкожно
Экспериментальный: АЗА 35мг/м^2
5-Азацитидин, подкожная инъекция, 35 мг/м^2, одна подкожная инъекция на весь период исследования (приблизительно 46–76 дней)
Лекарство: 5-Азацитидин 35мг/м^2
5-Азацитидин 35мг/м^2, однократно подкожно
Экспериментальный: АЗА 75мг/м^2
5-Азацитидин, подкожная инъекция, 75 мг/м^2, одна подкожная инъекция на весь период исследования (приблизительно 46–76 дней)
Лекарство: 5-Азацитидин 75мг/м^2
5-Азацитидин 75мг/м^2, однократно подкожно
Плацебо Компаратор: Плацебо для 10 мг/м^2
Плацебо, подкожная инъекция, 10 мг/м^2, одна подкожная инъекция без активного лечения на протяжении всего исследования (приблизительно 46–76 дней)
Лекарство: Плацебо для АЗА 10 мг/м^2
Контрольная группа плацебо для однократной подкожной инъекции 10 мг/м^2 без активного лечения.
Плацебо Компаратор: Плацебо для 20 мг/м^2
Плацебо, подкожная инъекция, 20 мг/м^2, одна подкожная инъекция без активного лечения на протяжении всего исследования (приблизительно 46–76 дней)
Лекарство: Плацебо для АЗА 20 мг/м^2
Контрольная группа плацебо для однократной подкожной инъекции 20 мг/м^2 без активного лечения.
Плацебо Компаратор: Плацебо для 35 мг/м^2
Плацебо, подкожная инъекция, 35 мг/м^2, одна подкожная инъекция без активного лечения на протяжении всего исследования (приблизительно 46–76 дней)
Лекарство: Плацебо для AZA 35 мг/м^2
Контрольная группа плацебо для однократной подкожной инъекции 35 мг/м^2 без активного лечения.
Плацебо Компаратор: Плацебо для 75 мг/м^2
Плацебо, подкожная инъекция, 75 мг/м^2, одна подкожная инъекция без активного лечения на протяжении всего исследования (приблизительно 46–76 дней)
Лекарство: Плацебо для AZA 75 мг/м^2
Контрольная группа плацебо для однократной подкожной инъекции 75 мг/м^2 без активного лечения.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Дозолимитирующая токсичность (ДЛТ).
Временное ограничение: После завершения обучения в среднем 2 года.

Будет рассчитан процент пациентов, у которых наблюдается ДЛТ при заранее определенном уровне дозы.

Это определит Максимально переносимую дозу (MTD), которая будет самым высоким уровнем дозы, при котором у ≤ 33% пациентов возникает ДПТ. ДЛТ определяется как токсические эффекты, предположительно связанные с АЗА, которые считаются неприемлемыми из-за их тяжести и/или необратимости, что ограничивает дальнейшее повышение дозы. Таким образом, будет сообщено общее количество случаев токсичности и DLT на каждом этапе повышения дозы и возможной деэскалации. Шкала первичной конечной точки является двоичной (наличие DLT или отсутствие). Он измеряется как единая конечная точка, поскольку он ориентирован на то, вызывает ли заранее определенный уровень дозы ДЛТ.

В настоящее время рекомендуемая клиническая доза составляет 75 мг/м2. В настоящем исследовании будут оценены следующие концентрации AZA: 10 мг/м2, 20 мг/м2, 35 мг/м2 и 75 мг/м2. Для каждой дозы будут набраны 3 экспериментальных субъекта и 3 субъекта, получающих плацебо.
После завершения обучения в среднем 2 года.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Индекс слияния спутниковых клеток.
Временное ограничение: После завершения обучения в среднем 2 года.
Резидентные стволовые клетки, образующие мышцы, называемые сателлитными клетками, будут выделены из мышечной биопсии, полученной от субъектов, и культивированы in vitro. Индекс слияния сателлитных клеток количественно определяет долю этих стволовых клеток, которые сливаются с образованием новых мышечных волокон in vitro (многоядерные структуры, называемые мышечными трубками). Он позволяет оценить эффективность сателлитных клеток субъектов, способствующих росту, восстановлению и восстановлению мышц.
После завершения обучения в среднем 2 года.
Количественная оценка метилирования ДНК в сателлитных клетках и мононуклеированных клетках крови.
Временное ограничение: После завершения обучения в среднем 2 года.
Анализ глобального метилирования ДНК будет количественно определен (% общей ДНК в нг) с использованием ДНК из культур сателлитных клеток и мононуклеированных клеток крови (выделенных из крови) с использованием набора для глобального метилирования ДНК на основе ELISA.
После завершения обучения в среднем 2 года.
Профилирование метилирования ДНК в сателлитных клетках.
Временное ограничение: После завершения обучения в среднем 2 года.
После выделения сателлитных клеток, расширения культуры и выделения ДНК будут проведены процедуры качественного анализа метилирования с использованием массива Infinium Human MmethylationEPIC Beadchip (Illumina Inc., Калифорния), который нацелен на более чем 850 000 сайтов метилирования ДНК на уровне динуклеотидов (CpG) по всему миру. весь геном.
После завершения обучения в среднем 2 года.

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Секвенирование иммунопреципитации хроматина (ChIP-seq) и анализ секвенирования доступного для транспозазы хроматина (ATAC-seq)
Временное ограничение: После завершения обучения в среднем 2 года.
ChIP-seq облегчит полногеномное профилирование изменений в структуре хроматина и событий связывания факторов транскрипции в ответ на лечение AZA и развитие мышечных контрактур. Особенность этого метода заключается в том, что он может выявить изменения в паттернах метилирования ДНК и модификации гистонов, связанные с дисфункцией сателлитных клеток и нарушением регенерации мышц. Более того, ATAC-seq предложит дополнительный подход к ChIP-seq, предоставляя информацию о доступности хроматина, которая отражает регуляторные элементы, такие как энхансеры и промоторы, участвующие в контроле экспрессии генов.
После завершения обучения в среднем 2 года.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Shirley Ryan AbilityLab

Соавторы

Rady Children's Hospital, San Diego

Следователи

  • Главный следователь: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
  • Главный следователь: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego
  • Главный следователь: Richard L. Lieber, PhD, Shirley Ryan Abilitylab

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Оцененный)

1 июля 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 июля 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 марта 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

16 апреля 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

22 апреля 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

3 июля 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

30 июня 2025 г.

Последняя проверка

1 июня 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 809325

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Да

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться