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Riutilizzo della 5-azacitidina per il trattamento delle contratture muscolari nei bambini con paralisi cerebrale

30 giugno 2025 aggiornato da: Andrea Domenighetti, Shirley Ryan AbilityLab

In questo studio controllato di incremento della dose, studieremo la sicurezza iniziale, le proprietà biologiche e la potenziale efficacia della 5-azacitidina (AZA). La nostra aspirazione generale è che AZA si evolva in un trattamento farmacologico approvato, favorendo la crescita muscolare e migliorando il movimento del corpo, contribuendo in definitiva a una migliore qualità della vita nei bambini con paralisi cerebrale.

Le principali domande a cui questo studio si propone di rispondere sono:

  1. Qual è la dose ottimale di iniezione di AZA che può essere utilizzata in sicurezza nei bambini con paralisi cerebrale?
  2. La dose ottimale e sicura di AZA può migliorare la funzione delle cellule staminali che generano muscoli nei bambini con paralisi cerebrale?

Ciascun partecipante avrà fino a cinque visite di ricerca nel corso della durata dello studio, alle quali parteciperà a: prelievi di sangue, test di gravidanza (se applicabile), valutazioni mediche e una biopsia muscolare durante un intervento chirurgico per contratture muscolari .

I ricercatori confronteranno i partecipanti con quattro diversi dosaggi di iniezioni di AZA con quelli con quattro diversi dosaggi di iniezioni di placebo. Un placebo è una sostanza simile che non contiene alcun farmaco attivo. Vedranno se una singola iniezione di AZA ad una concentrazione standard attualmente approvata dalla FDA per il trattamento delle sindromi mielodisplastiche, può anche migliorare in modo sicuro la crescita e la funzione muscolare nei bambini con paralisi cerebrale.

Panoramica dello studio

Stato

Iscrizione su invito

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La paralisi cerebrale (CP) ha un impatto duraturo sullo sviluppo dei muscoli dopo la nascita. La ricerca ha dimostrato che un farmaco attualmente approvato dalla FDA per il trattamento delle sindromi mielodisplastiche negli adulti e nei bambini può essere potenzialmente adattato (“riproposto”) per supportare la crescita muscolare. In uno studio controllato di incremento della dose, studieremo la sicurezza preliminare, le proprietà biologiche e l'efficacia di questo farmaco, chiamato 5-Azacitidina (AZA). La nostra speranza e le nostre aspettative generali sono che un giorno AZA diventi un nuovo trattamento farmacologico approvato per supportare la crescita muscolare e migliorare il movimento corporeo e la qualità della vita nei bambini con paralisi cerebrale.

I partecipanti alla ricerca avranno cinque visite di studio.

  1. La prima visita dello studio sarà uno screening entro 30 giorni dalla visita di base e determinerà l'idoneità allo studio. Al partecipante verrà prelevato il sangue per verificare il normale funzionamento dei reni e del fegato, verrà eseguito un test di gravidanza (se applicabile) e quindi il ricercatore completerà una valutazione medica.
  2. Se il partecipante è idoneo, sarà invitato a una seconda visita di studio circa 15 giorni prima dell'intervento chirurgico programmato per il rilascio della contrattura. Durante questa visita, i partecipanti verranno sottoposti a prelievo di sangue, eseguiranno un test di gravidanza (se applicabile), verranno eseguiti una valutazione medica e riceveranno l'iniezione. L'iniezione consisterà in un'unica iniezione sottocutanea nella gamba, vicino al gruppo muscolare che verrà sottoposto a riparazione chirurgica.
  3. La terza visita avverrà presso l'intervento chirurgico programmato del partecipante. Un piccolo campione del muscolo (cioè delle dimensioni di una gomma da matita) verrà rimosso chirurgicamente dal ricercatore da un gruppo muscolare già esposto durante la procedura. La biopsia aggiungerà circa due-cinque minuti al tempo complessivo della procedura. Al partecipante verrà anche prelevato il sangue.
  4. I partecipanti saranno visitati circa una settimana dopo l'intervento chirurgico per completare una valutazione medica.
  5. L'ultima visita sarà circa quattro settimane dopo l'intervento chirurgico al loro appuntamento post-operatorio. Durante questa visita, al partecipante verrà prelevato il sangue e verrà completata una valutazione medica per testare il range di movimento dopo l'intervento.

La quantità di sangue prelevato in ciascun momento sarà di circa 3 ml, pari a 12 ml di sangue totale (meno di un cucchiaio). Lo scopo dei prelievi di sangue è valutare la sicurezza e l'efficacia biologica del farmaco in studio. La valutazione medica consisterà nella valutazione dell'ampiezza del movimento e nel controllo della ferita eseguiti dai medici. Queste sono le stesse valutazioni che i medici normalmente effettuano come parte delle cure abituali prima e dopo l’intervento chirurgico. Lo scopo della valutazione medica è valutare l'efficacia del farmaco in studio e garantire la guarigione del sito chirurgico.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

27

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • California
      • San Diego, California, Stati Uniti, 92123
        • Rady Children's Hospital - San Diego

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Bambino
  • Adulto

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Diagnosi di paralisi cerebrale.
  2. Spasticità del tendine d'Achille o del tendine del ginocchio con contrattura che richiede allungamento chirurgico.
  3. Tra i 2 ed i 18 anni

  4. Funzionalità renale ed epatica normale come definita dai criteri NCI-CTCAE.71

    UN. Funzione renale (grado 0 - normale): i. Creatinina: entro l'intervallo normale o ≤ 1,0 volte il limite superiore della norma (ULN).

    ii. Velocità di filtrazione glomerulare (GFR): nessuna diminuzione significativa. B. Funzionalità epatica (grado 0 - normale): i. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT): nell'intervallo normale o ≤ ULN.

    ii. Bilirubina totale: entro l'intervallo normale o ≤ 1,0 volte ULN

  5. Un test di gravidanza negativo per le donne in età fertile*.

  6. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione in modo coerente dallo screening fino a 6 mesi dopo l'iniezione. Per le donne in età fertile sono necessari metodi contraccettivi altamente efficaci:

    1. Astinenza totale dai rapporti sessuali.
    2. Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS).
    3. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione, che può essere orale, intravaginale o transdermica, utilizzata secondo le indicazioni mediche.
    4. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione, che può essere orale, iniettata o impiantata e utilizzata secondo le indicazioni del medico.

  7. I maschi in età fertile** devono accettare di utilizzare la contraccezione in modo coerente dallo screening fino a 3 mesi dopo l'iniezione. I metodi contraccettivi accettabili per gli uomini in età fertile sono:

    1. Astinenza totale dai rapporti sessuali.

    2. Preservativo con spermicida (crema, spray, schiuma, gel, supposta o pellicola polimerica).

      • Per donna in età fertile si intende una donna in grado di rimanere incinta, comprese le pazienti che hanno avuto il primo ciclo mestruale (menarca).

        • Si definisce maschio in età fertile il soggetto che ha raggiunto lo spermarche.

Criteri di esclusione:

  1. Infezione attiva.
  2. Malattia cardiaca.
  3. Allergia all'AZA o al mannitolo.
  4. Paziente o famiglia non conforme.
  5. Ha ricevuto chemioterapia nei tre mesi precedenti.
  6. Evidenza di una precondizione ematologica o di altra neoplasia maligna.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Non randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: AZA 10mg/m^2
5-Azacitidina, iniezione sottocutanea, 10 mg/m^2, un'iniezione sottocutanea per la durata dello studio (stimata in 46 - 76 giorni)
Droga: 5-Azacitidina 10 mg/m^2
5-Azacitidina 10 mg/m^2, iniezione sottocutanea una tantum
Sperimentale: AZA 20mg/m^2
5-Azacitidina, iniezione sottocutanea, 20 mg/m^2, un'iniezione sottocutanea per la durata dello studio (stimata in 46 - 76 giorni)
Droga: 5-Azacitidina 20 mg/m^2
5-Azacitidina 20 mg/m^2, iniezione sottocutanea una tantum
Sperimentale: AZA 35mg/m^2
5-Azacitidina, iniezione sottocutanea, 35 mg/m^2, un'iniezione sottocutanea per la durata dello studio (stimata a 46 - 76 giorni)
Droga: 5-Azacitidina 35 mg/m^2
5-Azacitidina 35 mg/m^2, iniezione sottocutanea una tantum
Sperimentale: AZA 75mg/m^2
5-Azacitidina, iniezione sottocutanea, 75 mg/m^2, un'iniezione sottocutanea per la durata dello studio (stimata in 46 - 76 giorni)
Droga: 5-Azacitidina 75 mg/m^2
5-Azacitidina 75 mg/m^2, iniezione sottocutanea una tantum
Comparatore placebo: Placebo per 10 mg/m^2
Placebo, iniezione sottocutanea, 10 mg/m^2, un'iniezione sottocutanea senza il trattamento attivo per la durata dello studio (stimata a 46 - 76 giorni)
Droga: Placebo per AZA 10 mg/m^2
Gruppo di controllo placebo per l'iniezione sottocutanea singola da 10 mg/m^2 senza trattamento attivo.
Comparatore placebo: Placebo per 20 mg/m^2
Placebo, iniezione sottocutanea, 20 mg/m^2, un'iniezione sottocutanea senza il trattamento attivo per la durata dello studio (stimata a 46 - 76 giorni)
Droga: Placebo per AZA 20 mg/m^2
Gruppo di controllo placebo per l'iniezione sottocutanea singola da 20 mg/m^2 senza trattamento attivo.
Comparatore placebo: Placebo per 35 mg/m^2
Placebo, iniezione sottocutanea, 35 mg/m^2, un'iniezione sottocutanea senza il trattamento attivo per la durata dello studio (stimata a 46 - 76 giorni)
Droga: Placebo per AZA 35 mg/m^2
Gruppo di controllo placebo per l'iniezione sottocutanea singola da 35 mg/m^2 senza trattamento attivo.
Comparatore placebo: Placebo per 75 mg/m^2
Placebo, iniezione sottocutanea, 75 mg/m^2, un'iniezione sottocutanea senza il trattamento attivo per la durata dello studio (stimata a 46 - 76 giorni)
Droga: Placebo per AZA 75 mg/m^2
Gruppo di controllo placebo per l'iniezione sottocutanea una tantum da 75 mg/m^2 senza trattamento attivo.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tossicità dose-limitante (DLT).
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.

Verrà calcolata la percentuale di pazienti che manifestano DLT al livello di dose predefinito.

Ciò determinerà la dose massima tollerata (MTD), che sarà il livello di dose più alto al quale ≤ 33% dei pazienti manifesta una DLT. La DLT è definita come effetti tossici, presumibilmente correlati all’AZA, considerati inaccettabili a causa della loro gravità e/o irreversibilità, limitando così un ulteriore aumento della dose. Pertanto, verrà riportato il numero totale di tossicità e il DLT in ciascuna fase di aumento della dose e possibile riduzione. La scala per l'endpoint primario è binaria (presenza o meno di DLT). Viene misurato come un unico endpoint, poiché si concentra sul fatto che il livello di dose predefinito causi o meno la DLT.

La dose clinica attualmente raccomandata è di 75 mg/m2. Per il presente studio verranno valutate le seguenti concentrazioni di AZA: 10 mg/m2, 20 mg/m2, 35 mg/m2 e 75 mg/m2. Per ciascuna dose verranno reclutati 3 soggetti sperimentali e 3 soggetti placebo.
Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Indice di fusione delle cellule satellitari.
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.
Le cellule staminali residenti che formano i muscoli, chiamate cellule satellite, saranno isolate dalla biopsia muscolare ottenuta dai soggetti e coltivate in vitro. L'indice di fusione delle cellule satelliti quantifica la proporzione di queste cellule staminali che si fonderanno per formare nuove fibre muscolari in vitro (strutture multinucleate chiamate miotubi). Fornisce una misura dell'efficienza delle cellule satellite dei soggetti nel contribuire alla crescita, alla riparazione e alla rigenerazione muscolare.
Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.
Quantificazione della metilazione del DNA nelle cellule satellite e nelle cellule mononucleate del sangue.
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.
L'analisi della metilazione globale del DNA sarà quantificata (% di DNA totale in ng) utilizzando il DNA proveniente da colture di cellule satellite e cellule mononucleate del sangue (sangue isolato) utilizzando un kit di metilazione globale del DNA basato su ELISA.
Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.
Profili di metilazione del DNA nelle cellule satellite.
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.
Dopo l'isolamento delle cellule satellite, l'espansione in coltura e le estrazioni del DNA, verranno condotte procedure di analisi qualitativa della metilazione utilizzando un array Infinium Human MethylationEPIC Beadchip (Illumina Inc., CA), che prende di mira oltre 850.000 siti di metilazione del DNA a livello dinucleotide (CpG) in tutto il intero genoma.
Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sequenziamento dell'immunoprecipitazione della cromatina (ChIP-seq) e test per il sequenziamento della cromatina accessibile alla trasposasi (ATAC-seq)
Lasso di tempo: Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.
ChIP-seq faciliterà la profilazione dell'intero genoma dei cambiamenti nella struttura della cromatina e negli eventi di legame dei fattori di trascrizione in risposta al trattamento con AZA e allo sviluppo della contrattura muscolare. Questa tecnica è particolarmente utile perché può identificare alterazioni nei modelli di metilazione del DNA e modifiche degli istoni associate alla disfunzione delle cellule satellite e alla ridotta rigenerazione muscolare. Inoltre, ATAC-seq offrirà un approccio complementare a ChIP-seq fornendo informazioni sull'accessibilità della cromatina, che riflette elementi regolatori come potenziatori e promotori coinvolti nel controllo dell'espressione genica.
Fino al completamento degli studi, in media 2 anni.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Shirley Ryan AbilityLab

Collaboratori

Rady Children's Hospital, San Diego

Investigatori

  • Investigatore principale: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan AbilityLab
  • Investigatore principale: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego
  • Investigatore principale: Richard L. Lieber, PhD, Shirley Ryan AbilityLab

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 luglio 2025

Completamento primario (Stimato)

1 dicembre 2026

Completamento dello studio (Stimato)

1 luglio 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 marzo 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 aprile 2024

Primo Inserito (Effettivo)

22 aprile 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

3 luglio 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

30 giugno 2025

Ultimo verificato

1 giugno 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 809325

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

Sì

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

Sì

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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