Réutilisation de la 5-azacytidine pour le traitement des contractures musculaires chez les enfants atteints de paralysie cérébrale
Dans cette étude contrôlée à dose croissante, nous étudierons la sécurité initiale, les propriétés biologiques et l'efficacité potentielle de la 5-azacytidine (AZA). Notre aspiration primordiale est que l’AZA évolue vers un traitement pharmacologique approuvé, favorisant la croissance musculaire et améliorant les mouvements corporels, contribuant ainsi à améliorer la qualité de vie des enfants atteints de CP.
Les principales questions auxquelles cette étude vise à répondre sont :
- Quelle est la dose optimale d’AZA injectable qui peut être utilisée en toute sécurité chez les enfants atteints de PC ?
- La dose optimale et sûre d’AZA peut-elle améliorer la fonction des cellules souches génératrices de muscles chez les enfants atteints de CP ?
Chaque participant aura jusqu'à cinq visites de recherche au cours de la durée de l'étude, auxquelles il participera à : des prises de sang, des tests de grossesse (le cas échéant), des évaluations médicales et une biopsie musculaire lors d'une intervention chirurgicale pour des contractures musculaires. .
Les chercheurs compareront les participants ayant reçu quatre doses différentes d'injections d'AZA à ceux recevant quatre doses différentes d'injections de placebo. Un placebo est une substance similaire qui ne contient aucun médicament actif. Ils verront si une seule injection d'AZA à une concentration standard actuellement approuvée par la FDA pour traiter les syndromes myélodysplasiques peut également améliorer en toute sécurité la croissance et la fonction musculaires chez les enfants atteints de CP.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: 5-Azacytidine 10 mg/m^2
- Médicament: 5-Azacytidine 20 mg/m^2
- Médicament: 5-Azacytidine 35 mg/m^2
- Médicament: 5-Azacytidine 75 mg/m^2
- Médicament: Placebo pour l'AZA 10 mg/m^2
- Médicament: Placebo pour l'AZA 20 mg/m^2
- Médicament: Placebo pour l'AZA 35 mg/m^2
- Médicament: Placebo pour l'AZA 75 mg/m^2
Description détaillée
La paralysie cérébrale (PC) a un impact durable sur le développement musculaire après la naissance. La recherche a montré qu'un médicament actuellement approuvé par la FDA pour traiter les syndromes myélodysplasiques chez les adultes et les enfants peut être potentiellement adapté (« réutilisé ») pour soutenir la croissance musculaire. Dans une étude contrôlée à dose croissante, nous étudierons la sécurité préliminaire, les propriétés biologiques et l'efficacité de ce médicament, appelé 5-azacytidine (AZA). Notre espoir et nos attentes primordiales sont qu'un jour l'AZA devienne un nouveau traitement pharmacologique approuvé pour soutenir la croissance musculaire et améliorer les mouvements corporels et la qualité de vie des enfants atteints de CP.
Les participants à la recherche auront cinq visites d'étude.
- La première visite d'étude sera une sélection dans les 30 jours suivant la visite de référence et déterminera l'éligibilité à l'étude. Le participant subira une prise de sang pour vérifier le fonctionnement normal des reins et du foie, fera un test de grossesse (le cas échéant), puis le chercheur effectuera une évaluation médicale.
- Si le participant est éligible, il sera invité à une deuxième visite d'étude environ 15 jours avant son intervention chirurgicale prévue pour la libération des contractures. Lors de cette visite, les participantes subiront une prise de sang, feront un test de grossesse (le cas échéant), subiront une évaluation médicale et recevront leur injection. L'injection consistera en une seule injection sous-cutanée dans la jambe, à proximité du groupe musculaire qui subira une réparation chirurgicale.
- La troisième visite aura lieu à l'intervention chirurgicale programmée du participant. Un petit échantillon de muscle (c'est-à-dire de la taille d'une gomme à crayon) sera retiré chirurgicalement par le chercheur d'un groupe musculaire déjà exposé pendant la procédure. La biopsie ajoutera environ deux à cinq minutes à la durée totale de la procédure. Le participant subira également une prise de sang.
- Les participants seront vus environ une semaine après leur chirurgie pour effectuer une évaluation médicale.
- La dernière visite aura lieu environ quatre semaines après l'intervention chirurgicale lors de leur rendez-vous postopératoire. Lors de cette visite, le participant subira une prise de sang et effectuera une évaluation médicale pour tester son amplitude de mouvement après la chirurgie.
La quantité de sang prélevée à chaque instant sera d'environ 3 ml, ce qui équivaut à 12 ml de sang au total (moins d'une cuillère à soupe). Le but des prises de sang est d'évaluer la sécurité et l'efficacité biologique du médicament à l'étude. L'évaluation médicale comprendra une évaluation de l'amplitude de mouvement et une vérification des plaies effectuées par les cliniciens. Ce sont les mêmes évaluations que celles que les cliniciens effectuent généralement dans le cadre des soins habituels avant et après la chirurgie. Le but de l'évaluation médicale est d'évaluer l'efficacité du médicament à l'étude et de s'assurer que le site chirurgical guérit.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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San Diego, California, États-Unis, 92123
- Rady Children's Hospital - San Diego
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de paralysie cérébrale.
- Spasticité d'Achille ou des ischio-jambiers avec contracture nécessitant un allongement chirurgical.
- Entre 2 et 18 ans
Fonction rénale et hépatique normale telle que définie par les critères NCI-CTCAE.71
un. Fonction rénale (grade 0 - normal) : i. Créatinine : dans la plage normale ou ≤ 1,0 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
ii. Débit de filtration glomérulaire (DFG) : Pas de diminution significative. b. Fonction hépatique (grade 0 - normal) : i. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) : dans la plage normale ou ≤ LSN.
ii. Bilirubine totale : dans la plage normale ou ≤ 1,0 fois la LSN
- Un test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer*.
Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser la contraception de manière cohérente depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après leur injection. Des méthodes de contraception très efficaces sont nécessaires pour les femmes en âge de procréer :
- Abstinence totale de rapports sexuels.
- Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin de libération d'hormones (SIU).
- Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation, qui peut être orale, intravaginale ou transdermique utilisée conformément aux directives médicales.
- Contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation, qui peut être orale, injectée ou implantée et utilisée conformément aux directives médicales.
Les hommes en âge de procréer** doivent accepter d'utiliser une contraception de manière cohérente depuis le dépistage jusqu'à 3 mois après l'injection. Les méthodes de contraception acceptables pour les hommes en âge de procréer sont :
- Abstinence totale de rapports sexuels.
Préservatif avec spermicide (crème, spray, mousse, gel, suppositoire ou film polymère).
Une femme en âge de procréer est définie comme une femme capable de devenir enceinte, ce qui inclut les patientes qui ont eu leur premier cycle menstruel (ménarche).
- Un homme en âge de procréer est défini comme un sujet ayant atteint le spermarche.
Critère d'exclusion:
- Infection active.
- Maladie cardiaque.
- Allergie à l'AZA ou au mannitol.
- Patient ou famille non observant.
- A reçu une chimiothérapie au cours des trois mois précédents.
- Preuve d'une condition hématologique préalable ou d'une autre tumeur maligne.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: AZA 10 mg/m^2
5-Azacytidine, injection sous-cutanée, 10 mg/m^2, une injection sous-cutanée pendant la durée de l'étude (estimée à 46 - 76 jours)
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5-Azacytidine 10 mg/m^2, injection sous-cutanée unique
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Expérimental: AZA 20mg/m^2
5-Azacytidine, injection sous-cutanée, 20 mg/m^2, une injection sous-cutanée pendant la durée de l'étude (estimée à 46 - 76 jours)
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5-Azacytidine 20 mg/m^2, injection sous-cutanée unique
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Expérimental: AZA 35mg/m^2
5-Azacytidine, injection sous-cutanée, 35 mg/m^2, une injection sous-cutanée pendant la durée de l'étude (estimée à 46 - 76 jours)
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5-Azacytidine 35 mg/m^2, injection sous-cutanée unique
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Expérimental: AZA 75mg/m^2
5-Azacytidine, injection sous-cutanée, 75 mg/m^2, une injection sous-cutanée pendant la durée de l'étude (estimée à 46 - 76 jours)
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5-Azacytidine 75 mg/m^2, injection sous-cutanée unique
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Comparateur placebo: Placebo pour 10 mg/m^2
Placebo, injection sous-cutanée, 10 mg/m^2, une injection sous-cutanée sans traitement actif pendant la durée de l'étude (estimée à 46 - 76 jours)
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Groupe témoin placebo pour l'injection sous-cutanée unique de 10 mg/m^2 sans traitement actif.
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Comparateur placebo: Placebo pour 20 mg/m^2
Placebo, injection sous-cutanée, 20 mg/m^2, une injection sous-cutanée sans traitement actif pendant la durée de l'étude (estimée à 46 - 76 jours)
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Groupe témoin placebo pour l'injection sous-cutanée unique de 20 mg/m^2 sans traitement actif.
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Comparateur placebo: Placebo pour 35 mg/m^2
Placebo, injection sous-cutanée, 35 mg/m^2, une injection sous-cutanée sans traitement actif pendant la durée de l'étude (estimée à 46 - 76 jours)
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Groupe témoin placebo pour l'injection sous-cutanée unique de 35 mg/m^2 sans traitement actif.
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Comparateur placebo: Placebo pour 75 mg/m^2
Placebo, injection sous-cutanée, 75 mg/m^2, une injection sous-cutanée sans traitement actif pendant la durée de l'étude (estimée à 46 - 76 jours)
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Groupe témoin placebo pour 75 mg/m^2, injection sous-cutanée unique sans traitement actif.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Toxicité dose-limitante (DLT).
Délai: À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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Le pourcentage de patients présentant du DLT au niveau de dose prédéfini sera calculé. Cela déterminera la dose maximale tolérée (DMT), qui sera le niveau de dose le plus élevé auquel ≤ 33 % des patients subissent un DLT. Le DLT est défini comme des effets toxiques, vraisemblablement liés à l'AZA, considérés comme inacceptables en raison de leur gravité et/ou de leur irréversibilité, limitant ainsi toute augmentation supplémentaire de la dose. Ainsi, le nombre total de toxicités et le DLT à chaque étape d'augmentation de dose et d'éventuelle désescalade seront rapportés. L'échelle du critère de jugement principal est binaire (apparition ou non de DLT). Il est mesuré comme un seul critère d’évaluation, car il se concentre sur la question de savoir si le niveau de dose prédéfini provoque ou non le DLT. La dose clinique actuellement recommandée est de 75 mg/m2. Pour la présente étude, les concentrations d'AZA suivantes seront évaluées : 10 mg/m2, 20 mg/m2, 35 mg/m2 et 75 mg/m2. Pour chaque dose, 3 sujets expérimentaux et 3 sujets placebo seront recrutés. |
À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Indice de fusion de cellules satellites.
Délai: À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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Les cellules souches résidentes formant des muscles, appelées cellules satellites, seront isolées de la biopsie musculaire obtenue auprès de sujets et cultivées in vitro.
Le Satellite Cell Fusion Index quantifie la proportion de ces cellules souches qui fusionneront pour former de nouvelles fibres musculaires in vitro (structures multinucléées appelées myotubes).
Il fournit une mesure de l'efficacité des cellules satellites des sujets à contribuer à la croissance, à la réparation et à la régénération musculaires.
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À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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Quantification de la méthylation de l'ADN dans les cellules satellites et les cellules mononucléées du sang.
Délai: À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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L'analyse globale de la méthylation de l'ADN sera quantifiée (% total d'ADN en ng) à l'aide de l'ADN de cultures de cellules satellites et de cellules sanguines mononucléées (isolées sous forme de sang) à l'aide d'un kit global de méthylation d'ADN basé sur ELISA.
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À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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Profilage de méthylation de l'ADN dans les cellules satellites.
Délai: À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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Après l'isolement des cellules satellites, l'expansion de la culture et les extractions d'ADN, des procédures d'analyse qualitative de la méthylation seront menées à l'aide d'un réseau Infinium Human MéthylationEPIC Beadchip (Illumina Inc., CA), qui cible plus de 850 000 sites de méthylation de l'ADN au niveau des dinucléotides (CpG) tout au long de la période. génome entier.
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À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Séquençage d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) et test de séquençage de la chromatine accessible à la transposase (ATAC-seq)
Délai: À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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ChIP-seq facilitera le profilage à l'échelle du génome des changements dans la structure de la chromatine et des événements de liaison aux facteurs de transcription en réponse au traitement par AZA et au développement des contractures musculaires.
Cette technique est particulièrement intéressante car elle permet d'identifier des altérations des modèles de méthylation de l'ADN et des modifications des histones associées au dysfonctionnement des cellules satellites et à une régénération musculaire altérée.
De plus, ATAC-seq offrira une approche complémentaire à ChIP-seq en fournissant des informations sur l'accessibilité de la chromatine, qui reflète les éléments régulateurs tels que les amplificateurs et les promoteurs impliqués dans le contrôle de l'expression des gènes.
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À la fin des études, une moyenne de 2 ans.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andrea Domenighetti, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
- Chercheur principal: Patrick Curran, MD, Rady Children's Hospital, San Diego
- Chercheur principal: Richard L. Lieber, PhD, Shirley Ryan Abilitylab
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies musculo-squelettiques
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies musculaires
- Maladies articulaires
- Lésions cérébrales chroniques
- Paralysie cérébrale
- Contractures
- Agents antinéoplasiques
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Antimétabolites, Antinéoplasiques
- Antimétabolites
- Azacitidine
Autres numéros d'identification d'étude
- 809325
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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